尿11脱氢血栓烷B2的检测意义

“目前我国心血管病负担日益加重，成为重要公共卫生问题。加强心血管病防治刻不容缓。阿司匹林是循证医学证据充分、适应症广泛和最佳成本效益比的抗栓药物。各国权威指南均将阿司匹林列为抗栓治疗的基础用药，是心脑血管疾病防治的基础用药。然而调查却显示，由于对阿司匹林临床地位认识不足以及顾虑其不良反应等原因，仍有部分能从阿司匹林治疗中获益的心脑血管病患者未能服用或长期服用阿司匹林，这种现象在基层尤为普遍。所以，针对小剂量阿司匹林的临床应用，应注重循证医学与个体化用药结合的原则，提出应该探讨阿司匹林的中国剂量，解决中国患者的问题，使药物治疗获益最大化。”

我国在服用阿司匹林药物患者中，一项2014年的调查显示大约有32.9%左右的个体对阿司匹林药物存在抵抗（耐药）^[1]，而医生和病人却无从知道，美国Corgenix生产的阿司匹林测定试剂盒（11-脱氢血栓烷B₂），是唯一获得美国FDA与中国CFDA认证的用于阿司匹林疗效监控的检验试剂。

阿司匹林是被广泛用于防治心脑血管疾病的基石用药。它可以抑制血栓素A₂（TxA₂）的生成，而TxA₂可以有效收缩血管，促进血小板凝聚。虽然每年全世界有上数亿人在服用阿司匹林，但最近的研究显示并非所有个体对阿司匹林的反应都是一致的。

抗血小板治疗的主要机制是乙酰水杨酸（ASA）或阿司匹林抑制环氧化酶路径。ASA的抗血栓效应在很多年前已被了解。阿司匹林在抗血小板治疗中有很好的疗效。一项研究表明在患有动脉血管疾病的患者中，低剂量的阿司匹林会使心血管疾病的发生率降低25%。同样，根据另一个权威报告，与阿司匹林敏感者相比, 阿司匹林抵抗患者非致命和致命性心血管、脑血管或血管事件风险增加约4倍, 且这一风险增加情况在各种存在心血管或脑血管事件的群体中具有普遍性^[2]。

阿司匹林可以在血小板环氧化酶-1（COX-1）上不可逆转的与乙酰基结合，这样可以抑制它的活性从而降低血小板的活性。 阿司匹林也抑制COX-2——炎症刺激产生的环氧合酶的同分异构体，但抑制程度比COX-1小。低剂量阿司匹林可抑制95%的血小板COX-1活性。这个结果在生成TxA2时降低。

患者的依从性被认为是阿司匹林抵抗的一个潜在原因。即使是最好的治疗计划, 患者不依从也会失败, 非依从性最明显的后果是疾病没有减轻或治愈。一项研究发现, 依从性差为阿司匹林治疗失效的主要原因^[3]。由于患者对阿司匹林的反应有差异，因此我们需要一种可靠的方式分析个体对阿司匹林的特异反应，帮助临床医生确定是否需要改变治疗措施。现有的测定阿司匹林药效的两个基本方式：血小板聚集法和尿液11dhTxB₂测定法^[4]。

血小板聚集法有很多形式，虽然这些检测相对较快，但它们对变量很灵敏，而这些变量（如温韦伯氏因子水平、因子VIII以及红细胞比容等）又往往与阿司匹林药效无关，事实是血小板的活化仅需调节温度即可。最近一项研究比较了这两个方式，结果显示它们之间一致性很低的原因就在于此。

另外，其他的血小板聚集方式需要特殊的设备^[5]，限制了医师在一个检测程序中运行大量样本的能力。由于此原因或者其他列举的原因，直接测定TxA₂的代谢物对于确定个体对阿司匹林的反应更为适宜。

阿司匹林除了作为一种普遍使用的止痛药，也因其对TxA₂合成的抑制作用以及最小的成本和防止缺血方面的临床效用，成为广泛使用的抗血小板处方药物。直接测定患者对阿司匹林的反应是指测定TxA₂的循环水平。不幸的是，TxA₂在血液中的寿命很短，这样分析TxA₂就非常困难，但是它会在酶的作用下分解成很多代谢物包括11dhTxB₂和11-去氢-2，3-dinor血栓素B₂（11dh2，3DTxB₂）^[4]。这些代谢物被肾脏吸收，排泄在尿液里。11dhTxB₂在尿液中非常稳定，是TxB₂在尿液中最丰富的代谢物。

为了确定尿液11dhTxB₂作为血栓素测定的适用性，对TxB₂代谢进行了研究。实验中，与测定血液TxA₂相比，尿液11dhTxB₂水平为体内血栓素代谢提供了更加精确的指示。前一种方式会在血液收集过程中面临技术困难，所以尿液11dhTxB₂数量以及它的分解形式——11dh2，3DTxB₂可作为测定TxA₂生成的最佳途径，并可对体内血小板活化做出精确的检测。

最近一项重要的研究中，采用两种不同血小板凝集方式获得尿液11dhTxB₂，用来比较阿司匹林的治疗方案，该研究将测试结果与动脉硬化风险因子结合考虑。研究中，处于冠心病增高风险的无症状患者每天摄取81mg阿司匹林，持续两周。同时，研究人员获得其尿液样本，确定其11dhTxB₂水平。同时也进行血液样本收集，采用血小板凝集方式分析。根据除阿司匹林反应之外其他动脉硬化风险因子的出现或消失来评价患者。 

分析比较的结果显示，只有未应答个体的尿液11dhTxB₂水平与心血管风险相关性较大，血小板凝集平台不能显示这种关系。 

在欧美等多个国家，经过5年对冠心病患者检测11dhTxB₂水平的跟踪随访，研究发现：患者11dhTxB₂水平的高低，与冠心病患者的死亡率呈正相关。即11dhTxB₂的检测值越高，患者的死亡风险就越大。^[6]

结果的判读

检测结果的解析依据以下指定临界值（结果的标准化是采用同一样本中尿肌酐浓度，结果报告单位是pg/mg）：

＜1500pg/mg 11-脱氢血栓烷B2的标准水平表明阿司匹林作用有效，“没有阿司匹林抵抗”。

≥1500pg/mg 11-脱氢血栓烷B2的标准水平表明个体对于阿司匹林不敏感。

1、11脱氢血栓烷B2/肌酐的值＞1500pg/mg时，需先排除患者肾功能是否异常、有无严重感染及近期输注过血小板、全血等影响因素，是否规律服药7天，如果周期小于7天或者未连续服药，建议患者持续服药7天以上后，重新采样送检。连续服药并且未中断的患者，可能存在“阿司匹林抵抗”，建议调整阿司匹林用药量，持续服药一周后，重新采样进行检测。

2、重新检测后，11脱氢血栓烷B2/肌酐的值仍然大于1500pg/mg的患者，存在“阿司匹林抵抗”，建议及时调整使用其它药物进行抗栓治疗。

3、长期服用阿司匹林进行预防的人群，建议及时进行11脱氢血栓烷B2的阿司匹林耐药检测，以确定阿司匹林服药是否有效，并建议每年进行一次检测。

[1] Li J, Song M, Jian Z, et al. Laboratory aspirin resistance and the risk of major adverse cardiovascular events in patients with coronary heart disease on confirmed aspirin adherence[J]. J Atheroscler Thromb, 2014,21(3): 239-247.

[2] Krasopoulos G, Brister SJ, Beattie WS, et al. Aspirin "resistance" and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis[J]. BMJ, 2008, 336(7637): 195-198.

[3] DOI:10.3969/j.issn.1006-2084.2018.05.005

[4] World J Diabetes 2014 April 15; 5(2): 115-127

[5] 韩雅玲，《中国实用内科杂志》，2015，35（1）：3-7

[6] McCullough PA, et al. Am J Cardiol 2017 ;119:972-977 Vasudevan

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