临床检验定量检验程序统计 质量控制的新进展

统计质量控制（quality control，QC）策略可监测检验程序的性能，以检出相对于稳定基线分析性能的任何变化。当实际表现偏离预期的模式时，质量控制策略被设计来警告实验人员可能影响医疗决策和潜在地导致错误治疗、延误治疗或对患者造成伤害的改变。设计有效的质量控制策略需要确定危害检验程序结果有效性的性能的变化幅度。

在临床化学中，有丰富的文献阐明启动质控和维护质控策略的理论和实践基础，然而，统计学质量控制的常规实践取决于对下列内容的如何理解：

① 基于检验程序的性能和支持结果的预期医学用途所需的

性能来设计质控策略，包括选择合适的质控品、为这些质控品建立预期值、确定何时评估质控及确定控制规则来决定可接受的性能。

② 执行质量控制策略以识别当检验程序不能提供适用于医

疗决策结果的情况。

③ 应对失控的情况。

1. 统计质量控制的目的

统计质量控制（quality control，QC）的目的是尽快确定检验程序稳定运行中的任何改变，这些检测过程的变化可能会显著增加错误的患者结果的风险，后者可能会影响医疗决策。统计质量控制监测实验室的检验程序时应该考虑到患者的风险。在检验程序中，什么是重要的变化，以及检测到变化需要有多快，应该基于患者的风险影响。患者的风险取决于因错误的实验室结果可能出现不适当的医疗决定或行为的可能性。为了评估检验程序稳定运行中的改变所带来的患者风险影响，有必要定义一个可能导致不恰当决策的结果的总误差。统计质量控制旨在检出检验程序中有意义的变化，而不考虑导致变化的特定失效模式。检验程序中可能会影响患者结果的测量误差的失效模式，预期会以类似的方式影响质控品（或控制品）。统计质量控制检验也可以用来确定改进检验程序的机会。

2. 工作流程

设计和实施QC策略的过程流程图见图1。

3. 质量控制和患者风险

任何实验室质量控制计划的关键目标是减少因错误结果对患者造成伤害的风险。在使用风险管理方法来制定QC策略时，导致错误患者结果的三个方面的失效应考虑：

1）失效的可能性有多大（概率）；

2）如果失效未被发现，对患者的潜在伤害有多严重（严重度）；

3）如果失效发生，QC策略能检测出失效的可靠性有多大（检测度）。

实验室造成患者伤害主要涉及其报告的错误患者结果不符合预期用途。实验室QC是为了限制实验室报告的错误的患者结果的数量（由于出现失控状况而导致的错误结果）。被测量和患者群体不同，错误的结果导致不恰当决定或行为而对患者造成的伤害的可能性以及伤害的严重程度可能会有所不同。实验室对报告错误结果的容忍度应取决于对危害的风险评估。如果错误的结果造成患者伤害的可能性越高或造成的患者伤害越严重的，实验室在识别出失控状态时就应越严格，以尽量减少报告中错误结果的数量。

当质控策略没有检测到有医疗影响的失控状态时，患者安全的风险会增加。当错误的患者结果被报告，并以此作出不恰当的医疗决策（作为或不作为），失控状态也就造成了损害。可以导致危害的情形，如：质控策略没有检测出失控状态、质控策略在失控影响患者结果之后的一段时间才检出失控状态、对假失控的反应引起结果报告的延迟影响了患者管理的决定。

设计良好的质控策略应能可靠地检测出在测量程序性能中可能导致危害患者结果的预期医疗用途风险的变化，并且能足够快速地检测出那些变化以使有影响的患者结果的数量最小化。实验室选择的质量控制策略应在超出临床质量要求之前，能够可靠地检测出性能的变化，同时使假失控概率最小化。通过适当的频率测量和评估质控品使得可能影响患者结果最小化。

4. 评价质量控制性能 

一般来说，质控性能评估包括预测给定质控策略在稳定在控运行期间和一系列可能的失控类型和量级的不同结果测量。在稳定在控运行过程中，最主要的指标有：假失控概率、假失控之间预期质控事件数、假失控之间预期患者检验数、假失控之间预期时间长度。当失控发生时，涉及患者风险的结果指标包括：质控规则能检测出失控状态的概率、在规定的概率内检出失控状态的级别、检出失控状态的预期的质控事件数、失控检出前预期受影响的患者结果数、在失控状态检出前预期已报告的错误患者结果数。

（1）假失控概率

当实验室的检测过程处于稳定、在控状态时评价质控规则，质控规则有可能被拒绝，这就叫做假失控。假失控概率取决于已检测质控浓度的数量，已评估的质控结果的总数量及所使用的质控规则。通过计算机模拟或回顾性实验室数据经验性评估可以用数学方式来预测假失控概率。理想情况下假失控概率应尽可能低。然而，在很多情况下，降低了假失控概率也会降低检测失控状况发生的能力，因此还是需要平衡低的假失控率与所需的误差检出能力。

与假失控概率密切相关的一个指标就是假失控之间质控活动的预期数量。在多数情况下，质控规则失控（拒绝）的概率与质控规则失控（拒绝）前质控活动的预期数成倒数关系。例如，如果假失控概率是0.01（1/100），那么假失控之间质控活动的预期数量为100。

假失控概率不仅取决于假失控的可能性，还取决于质控规则如何被评估。假失控概率可表达为假失控之间的患者检测数或假失控之间的时长。两种指标在不同情况各有价值。假失控间的平均标本数取决于质控活动之间测量的平均标本数和假失控间的预期质控活动数。

假失控间的平均（预期）时长（时间长度）取决于质控活动间的时长和假失控间的预期的质控活动的数量。质控活动的时间间隔越短和/或在质控规则假失控之间预期的质控活动的数越少，假失控平均时长就越短。

（2）检出失控状态

当一个实验室的检测过程经历了失控的状态，评估QC规则就可能拒绝，这种可能性被称为误差检出概率。一般而言，对于小的失控状态则误差检出概率低，对于大的失控状态则误差检出概率高。换句话说，失控状态越大，它被检测出的概率就越高。

理想情况下，当失控状态使产生不符合预期用途的错误患者结果的概率增加时，应尽快检出。不可接受之高的产生错误患者结果的概率取决于因为错误结果导致患者损失的可能性，或基于错误结果做出的决定（作为或不作为）导致患者损失的严重性。通过计算机模拟一系列失控状况或回顾性实验室数据经验性评估可以用数学方式来预测误差检出概率。

与误差检出概率密切相关的一个可供替代的指标是检出失控状态所需的预期（平均）质控事件。一般来说，对于小的失控状态，违反QC规则前的预期QC活动数是很高的。相反地，对于大的失控状态，违反QC规则前的预期QC活动数是低的。误差检出概率和误差检出前的质控活动的预期数量成反比关系；误差检出概率越高，误差检出前质控活动的预期数量就越低。在一系列可能的失控状态下误差检出前的预期质控活动数可通过计算机模拟一系列失控状况或回顾实验室数据经验性评估用数学方式来进行预测。

检出失控状态的概率指在失控状态下评估质控结果，质控规则拒绝的概率。然而，被失控影响的患者数量不仅取决于质控规则被评估时检测出失控的概率，还取决于安排质控活动的频率。在质控活动间被检测的患者标本越多，在失控被检测出前，受失控潜在影响的患者结果的数量就越大。

不是所有受失控潜在影响的患者结果都必含有足够大的测量误差而导致不符合的预期用途。包括不可接受测量误差的、受到影响的患者结果的百分比取决于失控状态的大小，以及错误状况何时发生。例如，如果质量要求是测量误差不超过10%，检验程序变异系数为2%以及出现6%的失控偏移，那么在6%改变存在的情况下，被检测的全部患者结果都将收到该偏移的影响，但仅有约2.3%的患者结果被预计包含超过10%的测量误差。或者，如果失控状态导致过程中10%的偏移，那么约50%的患者结果被预计包含超过10%的测量误差（如图2）。

测量误差高至不可接受的患者结果分为三类，如表1所示。前两个类别是不可靠的可修正结果的预期数目。第三类是不可靠的最终结果的预期数量。

5. 西格玛与批长度 

根据Parvin的说法，CLSI文件的目的是提供一个“设计、评估和实施统计质量控制策略的路线图，这与CLSI EP23引入的患者风险概念一致。”其他地方详细讨论了C24-Ed4指南及基于对Parvin的MaxE（Nuf）（不可靠最终试验结果最大预期个数）患者风险参数的估计，选择基于风险（statistical quality control，SQC）程序实用工具的需要。对于实验室来说，一个实际的问题是需要由分析人员快速和容易实施SQC计划过程。Parvin的患者风险参数计算是困难的，需要专业的信息学支持，因此从列线图的图形估计提供了一种实用的替代方案。Yago、Alcover和Bayat开发了支持风险计算的电子表格，并提供了描述观测的西格玛度量与Parvin的MaxE（Nuf）风险参数之间关系的列线图。

西格玛度量的计算公式为：

σ=（TEa-Bias）/ SD（单位为浓度单位） 或      

σ=（%TEa-%Bias）/ CV（单位为百分比单位）

统计质量控制提供了监测影响分析性能许多因素的最简单的控制机制。因此，选择适当SQC程序是全面质量控制计划的关键部分。为此，我们提出一种简单的西格玛度量SQC批长度的列线图（见图3），其将观察的西格玛度量与质控规则、质控测定值的数量及批长度联系起来。批长度，定义为质量控制活动之间患者样品的数量，其显示在y轴，x轴为西格玛度量。从左至右的斜线表示不同SQC程序，图右侧的图例进行说明：

（1）MR4表示13s/22s/R4s/41s多规则，每个QC活动有4个质控测定值，且假失控概率为0.03或3%（Pfr=0.03）；

（2）SR4w3s表示13s单规则程序，每个QC活动有4个质控测定值，Pfr=0.01；

（3）MR2表示13s/22s/R4s多规则程序，每个QC活动有2个质控测定值，Pfr=0.01；

（4）SR2w3s表示13s单规则，每个QC活动有2个质控测定值，Pfr=0.00；

（5）SR1w2.5s表示12.5s单规则，每个QC活动有1个质控测定值，Pfr=0.01；

（6）SR1w3s表示13s单规则，每个QC活动有1个质控测定值，Pfr=0.00。

列线图表明高西格玛方法仅需少量的质量控制且支持长的批长度（或低频率的SQC），而低西格玛方法要求大量的质量控制且短的批长度（或高频的SQC）。为了应用该列线图：（1）在x轴上定出西格玛度量值的位置，（2）画一条垂直线与表示不同SQC程序的线条交叉，（3）与SQC线的交叉点可从y轴上的值确定批长度，然后（4）对该条线确定质控规则和质控测定值的个数。

最近Westgard在Westgard西格玛规则的基础上，将西格玛度量与批长度结合起来，如图4所示。6σ质量的检验程序仅需要一个控制规则13S即可，每批使用2个质控测定值，一批有1000个患者样品；5σ质量的检验程序需要3个控制规则，13S/22S/R4S多规则，每批使用2个质控测定值，一批有450个患者样品；4σ质量的检验程序需要4个控制规则，13S/22S/R4S/41s多规则，每批需要4个质控测定值，一批有200个患者样品；3σ质量的检验程序需要5个控制规则，13S/22S/R4S/41s/6x多规则，每批需要6个质控制测定值，一批有45个患者样品。

图4. Westgard西格玛规则用于质量控制程序和批长度的设计

参考文献 

1. CLSI C23-A. Laboratory Quality Control 

Based on Risk Management [S]. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2011.

2. CLSI C24-Ed4. Statistical Quality Control 

for Quantitative Measurement Procedures: Principles and Definitions. 4th ed [S].Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2016.

3. Parvin CA. What’s new in laboratory 

statistical quality control guidance? The 4th edition of CLSI C24, statistical quality control for quantitative measurement procedures: principles and definitions [J]. JALM. 2017; 1:581-584.

4. Bayat H, Westgard SA, Westgard JO.Planning 

risk-based SQC strategies: practical tools to support the new CLSI C24-4ed guidance [J]. JALM. 2017;2: 211-221

5. Parvin CA. Assessing the impact of the 

frequency of quality control testing on the quality of reported patient results [J]. Clin Chem. 2008; 54:2049-2054.

6. Yago M, Alcover S. Selecting statistical 

procedures for quality control planning based on risk management[J]. Clin Chem.2016; 62:959-965.

7. Bayat H. Selecting multi-rule quality 

control procedures based on patient risk [J]. Clin Chem Lab Med. doi: 10.1515/cclm-2016-1077.