临床检验全过程的西格玛度量
临床检验全过程传统上分为三个阶段（检验前、检验、检验后），几十年来，分析质量一直是人们关注的焦点。在上个世纪30年代，休哈特质量控制（quality control，QC）被引入，大约在20世纪50年代，Levey-Jennings图得到发展。从那时起，Levey-Jennings图（第一代质量控制）得到了广泛的应用。质量从未停滞不前，这是显而易见的，因为质量控制不断地发展成为统计质量控制（statistical QC，SQC）。为了利用SQC的效率，引入Westgard多规则（第二代质量控制，在20世纪80年代）和σ度量（在20世纪90年代），这些后来发展为多阶段质量控制（第五代质量控制），在世界范围内进行了实践。很明显，实验室方法的σ度量估计值对理解分析检验过程所达到的真实的质量是有用的。
一些综述表明，与个检验之外的阶段相比，检验阶段有最好的表现过程。人们常说，62%的差错来源于检验前阶段，15%来自检验阶段，23%来自检验后阶段。不论在哪个阶段，差错始终是实验室性能改进的一个挑战。在检验前和检验后阶段，差错通常按数量或百分比计数，并记录纠正措施以及预防措施。在检验阶段，检验程序的性能一般用术语精密度和正确度（偏倚）来描述。对于实验室，关于这些常见的实验室实践的信息由实验室自身改进的内部数据组成，临床医生和患者通常无法理解。在一些情况下，存在关于实验室性能的问题，并且没有明确等级数据进行表述。
大多数临床医生和患者相信实验室结果没有误差；然而，在实际操作中，没有零缺陷的过程。因此，对于实验室有允许总误差（TEa）来进行管理。误差可以随时发生；实验室人员的责任是尽其所能控制和监测这些误差，遵循质量标准规则以及保持在TEa限之内，并检查患者安全。
为了提供一种方便的方法来评估和比较所要求的质量以及在实验室性能中观察到的精度和偏倚的预期用途，提出了σ级别。这个级别度量任何过程偏离目标的程度。σ值表示缺陷发生的频率；σ值越高，这个过程产生缺陷的可能性就越小。一般的服务或产品，不论其复杂性如何，其质量性能值大约为4σ。最好的，或者说世界级的性能水平是6σ。
在实验室检验前、检验和检验后过程中发生的差错很容易用每百万缺陷（DPM）法估计，而试验的分析性能可以通过公式进行计算：σ=（TEa-bias）/ CV（所有的值以百分比表示）。σ值可以广泛地向临床医生和患者进行解释，这样他们就可以感知到实验室的性能。
实验室质量改进的挑战是永无止境的。在过去十年中，为了了解和管理实验室过程中发生的差错和风险，引入了检验前前阶段和检验后后阶段。其思想是识别与最初试验选择，以及临床医生的解释相关的活动，将其与传统的常规实验室活动，如标本采集、处理和运输（检验前阶段）和结果验证和报告（检验后阶段）区分开来。最近，风险管理概念被应用于改进实验室质量。在2012年3月9日，美国医疗保险和医疗补助服务中心（Centers for Medicare and Medicaid Services，CMS）宣布，临床实验室改进修正案(CLIA)的新的实验室质量政策，称为个性化质量控制计划（IQCP），其主要涉及整个实验室过程的风险管理，将成为实验室QC（替代QC，第六代QC）的一种选择。
实验室质量的关注正在超越SQC，并且尤其强调管理层的责任和承诺，以消除检验全过程中的所有差错。风险管理需要许多与质量实验室实践相结合的工具和技术。实验室应结合不同类型的控制来监测不同的失效模式或不同的差错来源，以一致地实现从检验前、检验到检验后的过程服务的质量要求，并最终推动他们设计和定义他们的IQCP。本文表明，σ概念的实施不仅是实验室性能的基准及推动了持续的质量改进，而且还允许将贯穿检验全过程的σ度量集成作为单个实验室IQCP的一部分进行管理。
1. 检验阶段的σ度量
一些综述里的专家观点都提到了更好的分析质量应该通过在日常实践中设置和实施循证的分析质量规范来实现，因此需要更合适的室内质量控制规则和室间质评程序。迫切需要设计标准化程序来改进计量溯源性及纠正偏倚和系统误差。此外，专家建议临床实验室应广泛采用更严格的标准，如6σ，以进一步改进分析质量。
（1）检验项目标准化西格玛性能验证图
根据公式σ=（TEa-|Bias|）/ CV计算各项目的西格玛值，其中各参数均以百分数表示。采用的允许总误差为卫生行业标准中常规化学项目的允许总误差值（见表1）。
表1. 常规化学项目根据国家标准和卫生行业标准TEa计算的西格玛值
当使用卫生行业标准时，有钾、钠、钙、磷、血糖、尿素、总蛋白、白蛋白、甘油三酯、丙氨酸氨基转移酶、肌酸激酶、乳酸脱氢酶和铁13个项目的σ＜3，氯、肌酐和镁3项3≤σ＜4，尿酸、总胆固醇、总胆红素、天门冬氨酸氨基转移酶和γ-谷氨酰基转移酶4≤σ＜5，碱性磷酸酶5≤σ＜6，σ≥6的项目仅有淀粉酶。两种评价标准得到的西格玛值均σ≥6的项目只有淀粉酶，σ＜3的项目有钾、钠、血糖、尿素和甘油三酯。
图1. 根据卫生行业标准的常规化学项目西格玛性能验证图
使用开发的软件，将固定格式的允许总误差、偏倚和变异系数数据导入软件中，绘制西格玛性能验证图见图1。图中斜线划分的区域从右上到左下依次代表“σ＜2（不可接受）”、“2≤σ＜3（欠佳）”、“3≤σ＜4（临界）”、“4≤σ＜5（良好）”、“5≤σ＜6（优秀）”和“σ≥6（世界一流）”。当使用国家标准时，只有5项的σ＜3（图中黄色斜线以右），σ≥6（图中蓝色斜线以左）的项目数量为6项。当使用卫生行业标准时，有13项的σ＜3，σ≥6的项目数量仅为1项。西格玛性能验证图中显示的结果与上文计算的西格玛值相符。
（2）构建室间质量评价西格玛图
检验程序的质量要求可根据TEa进行规定，如HbA1c，TEa为6.0%。然后可构建室间质量评价西格玛图，见图2。y轴的刻度从-TEa到+TEa，标记为“观察到的正确度，bias%”。x轴刻度从0到TEa，标记为“观察到的不精密度，CV%”。图中通过x轴和y轴的截距绘制的线条代表了西格玛水平的质量，如，2σ质量的线条y轴截距为±TEa（HbA1c为±6%），x轴的截距为TEa/2（HbA1c为3.0%）；3σ质量y轴截距为±6%，x轴截距为6/3或2%。其他更高西格玛质量的线条可用类似方法绘制。由于有些方法分组的偏倚或变异系数超过6%的TEa范围，若要显示所有的检验分组，可能需要根据观察到的CV%和偏倚的最大值调整刻度。
图2. TEa=6%的室间质量评价西格玛图。
Y轴代表观察到的正确度（偏倚），表示为Bias%。X轴代表观察到的不精密度，表示为CV%。
2. 在检验之外阶段的σ度量
将试验申请差错、标本采集差错、不适当标本、报告差错等过程的σ值用每百万缺陷数（DPM）估计并规范化。计算出的DPM值通过标准σ表（见表2）转换为σ级别。除了这些检验之外阶段，检验阶段的过程差错，如IQC失效和不可接受的能力验证（PT）也包括在内。对于存在短期过程变异的情况，1.5s偏倚通常是可以接受的。本文选择的DPM为1.5s偏倚。检验前、检验和检验后过程的σ值如表3所示。实验室过程（见表3）大于4σ。只有化学、免疫检测的IQC失效和报告延迟低于4σ，分别为3.2σ、3.3σ和3.1σ。
表2. 用于将每百万缺陷转换为σ值的标准σ表
表3. 检验前、检验及检验后过程中的差错
缩写：LIS，实验室信息系统。
数据来自：Nevalainen D, Berte L, Kraft C, et al. Evaluating laboratory performance on quality indicators with six sigma scale. Arch Pathol Lab Med 2000;124:516-9；以及 Llopis MA, Trujillo G, Llovet MI, et al. Quality indicators and specifications for key analytical-extranalytical processes in the clinical laboratory. Five years’ experience using the Six Sigma concept. Clin Chem Lab Med 2011;49 (3):463-70.
这些结果不仅告知了我们的服务质量，而且还提供了改进优先级的数据。在此报告的σ度量也反映了收集数据时的分析性能，因此代表了当时的表现。一般来说，性能会因各种原因（如试剂批号变化、设备状况、新员工)随着时间的变化而改变。σ度量的定期计算是适当的，以确定检验质量是否得到保持、下降或改善。因此，σ度量代表了另一种质量保证工具，应该定期进行监测以评估检验质量的变化。
3. 整个实验室过程的σ
达到6σ被认为是世界级质量的金标准。虽然σ度量可以允许不同的过程跨越不同机构和不同行业来进行相互比较，但在医疗中，常见过程的σ性能不太为人所知。6σ的概念集中于将过程调整到6个标准差，这代表3.4DPM（见表2）。世界一流的质量是公认的6σ过程。普通的服务或产品，不论它们有多复杂，它们的质量性能大约在4σ左右。为日常操作考虑的过程所需要的最小性能通常设置为3σ。σ值越高，意味着分析误差越小，更少的可疑试验结果被接受和报告，更少的可接受试验结果被错误拒绝和没有被报告。另外，所有性能超过6σ以上的检测都可以实施类似的QC程序（通常需要更宽的控制界限、更少的规则和更少的质控品）。
有了这个概念，在西格玛性能验证图6σ区域中或在6σ线之下的区域被认为是世界级的；5σ、4σ、3σ和2σ区域分别适用于优秀、良好、边缘（差）和不可接受（见表4）。6σ的观点主张产品缺陷数量、浪费运营成本和客户满意度之间的联系。可以推断，随着σ值的增高，试验的一致性和稳定性提高，从而降低了运营成本。6σ最纯粹的目标是消除或减少过程中的所有变异。过程中的变异造成了无谓的努力和资源的浪费；例如，重新检测和重复工作。减少缺陷就能降低成本，提高性能和盈利能力。实现6σ目标的过程既能保证质量又能提高效率。性能在6σ以下的服务仍有提高的空间。
表4. 每个σ水平准则的描述
检验前阶段、检验阶段和检验后阶段发生的差错分别为62%、15%和23%。然而，某些研究表明，检验之外阶段进行的大多数活动的σ度量大多超过4σ，只有检验后阶段的报告延迟的性能不足4σ。IQC失效和不可接受PT的差错大约在3σ到4σ之间，IQC失效少于4σ。结果表明检验阶段的差误仍是实验室质量的一个挑战。检验阶段的差错可能比我们想象的要高。需要对实验室全过程进行更多的研究和调查。另外，为了便利以及用于分析的完整的数据收集，由信息技术支持的良好的信息收集系统是很必要的。实验室中质量工作的软件对于处理这些逐渐增加的需求是很有必要的。
实验室里有许多活动，涉及到不同的阶段、人员、差错类型等等，每一个活动都需要高质量的性能。对于持续质量改进（CQI）来说，一个质量控制程序仅仅是合格的是不够的。对于患者安全，风险管理及减少差错接近零缺陷是当前医疗服务的目标。很明显，将σ度量应用到实验室工作中，为实验室执行CQI提供了信息和方向。
4. 临床实验室σ度量概述
这些发现提供了关于性能的重要信息，可以用于CQI。还可以规划和选择适当的规则，以更经济有效的方式控制和监测分析试验。由于TEa的来源不同，其σ有可能也会导致不一致。虽然偏倚通常在现实中难以估计，但一般可以采用性能偏倚为PT结果与来自PT参与者的同组的平均值之间的差值。因此，所观察到的偏倚是相对值而不是绝对值。不精密度是基于经典的20天内的IQC性能。对于进一步的管理，可以考虑从长期的QC数据，例如，6个月或1年的时间，做出更稳健的不精密度的估计。虽然可以预计长期数据的估计会导致更大的CV，在较长时间内提供更大的可变性，但%CV是的更典型的长期分析性能变化。使用较短时间内计算的不精密度可以得到更乐观的估计值和更高的σ度量。
所有实验室的人都应该记住的一件重要事情就是TEa的重要性。TEa是用来估计测量程序的质量；TEa的实际价值取决于它与预期使用试验结果所需质量之间的比较。它的定义是指在不使试验结果的解释无效的情况下允许的误差的量。大多数实验室都乐于使用PT提供者使用的评价标准当做TEa。满足患者需要的最好的TEa是一种从临床决策中计算出来的TEa。然而，从临床决策中计算出的TEa仍然过于主观，不符合目前实验室的实践，并且现有的技术很难有效地将其实现。满足这一要求的TEa的一个例子就是用于血红蛋白A1c （HbA1c）的TEa。HbA1c 6%的TEa不是来自于同行组或技术性能，而是来自于标准化和临床医生接受的6%的误差限。
分析那些性能小于3σ的试验或方法，以改进内部过程，并将其作为与制造商讨论的问题。
实验室服务现在对患者的医疗和安全至关重要；因此，最佳性能的服务是必要的。实验室应负责推动质量控制的改进，并表示需要更高质量技术作为对制造商和供应商的要求之一制造商可以确定生产中性能的限制，这样他们就可以改进他们的产品。此外，实验室经常认为，仅仅遵循制造商的说明书就足以确保试验的质量，但事实并非如此，因为制造商总有改进的空间。
5. σ度量与个性化质量控制计划
从2016年1月1日开始，要求美国所有进行非豁免检测的实验室都必须：（1）遵循1988年CLIA要求的默认QC，每天使用2个水平的外部QC或其他规定的频次；（2）实施个性化质量控制计划（IQCP）以监测整个检测过程的正确度和精密度。
IQCP是进行质量控制的新概念，通过提供实验室灵活性来满足适合于独特的检测环境和患者的质量控制要求。IQCP是自愿的，可以应用于所有非豁免的检测，包括现有的和新的检测系统。除病理学外，所有CLIA专业及亚专业均可符合IQCP。IQCP考虑了整个检测过程：检验前、检验以及检验后；因此，实验室需要考虑每个阶段的相应风险和适用的监管要求。IQCP有3个要求：（1）风险评估（risk assessment，RA）评定以识别检测过程中的错误或问题。RA的结果用于创建（2）定制的质量控制计划并建立（3）质量评价计划以监测质量控制计划是否能确保准确的试验结果。
与目前在世界范围内进行的实验室QC相比，IQCP的范围对于确保检验前、检验和检验后阶段的整个检测过程的质量具有更明确的方法。IQCP为单个检测系统和单个实验室的独特环境提供了定制QC计划的框架。因此，及时了解IQCP是很有必要的，因为个体化医学似乎将成为所有医学领域的趋势。
IQCP是一种可接受的QC方案，在适当的时候为实验室提供实施框架，并为设计符合实验室需求的QC计划提供灵活性。创建IQCP不需要特定的形式。实验室可以开发自己的模式和形式，也可以采用现有资源中的模式和形式。我们的实验室计划将σ度量的概念整合到IQCP中，并从IQCP资格的试验开始。为创建IQCP，CLIA提到的至少5个领域（标本、检测系统、试剂、环境和人员）进行评估风险，然后进行质量评估，对IQCP进行CQI。通过失效模式和效应分析（failure modes and effect analysis，FMEA）进行风险分析。同时，σ概念方法可以提供风险的定量估计和性能，如前所述，可以很容易成为基准。
使用一种称为风险可接受矩阵的双因子模型的FMEA（ISO 14971），该模型为风险发生的严重程度和发生概率排序，至少可以同时评估双个维度的损害，而使用σ度量可以提供关于风险的信息。因此，将σ度量与FMEA相结合，可以为实验室质量改进提供有用的信息。
使用标准化的西格玛性能验证图有助于实验室了解每项检测的性能以及CQI计划。然而，不同实验室间，TEa的使用对σ值计算有很大的影响。在未来，计划实施多阶段的SQC设计，以确保整个分析批的质量。此外，虽然使用σ度量对实验室过程进行定量测量可能具有挑战性，但应用σ概念来确定DPM是一种有效的方法，可以确定改进实验室的运行性能的目标。实验室性能的基线σ测量代表我们实验室对CQI实现更高质量目标而努力的基础。
总之，使用DPM和σ度量计算可以估计和评估实验室性能。虽然确定和比较实验室试验的质量要求并不简单，但这些质量要求可以用于以表示实验室性能的DPM和σ概念的度量。对实验室性能状况的了解可以作为实验室改进的基础。此外，σ级别可以作为通用基准，用于比较评估试验、方法、设备和实验室之间的性能。另外，σ概念可以应用于实现高质量，例如，当为设计IQCP而确定质量规范时，这对实验室来说是一项困难的任务，也是当前质量标准的要求。
实验室服务中的检验前、检验和检验后过程的质量管理仍然是实验室质量管理面临的巨大挑战。对现行质量控制的期望不应只限于分析方法或过程，而应扩大覆盖到所有实验室过程。用每百万缺陷数估计的方法可以很容易地估计出在实验室过程中发生差错的数量，以及用σ计算方程可以计算出分析性能。
σ值不仅能显示单个活动的性能，而且为实验室的持续改进提供了通用的基准。它代表了与医生、患者和客户进行沟通可理解的质量数据，并向制造商提供关于其产品性能的有用反馈信息。在医疗领域风险管理正在加强，需要新的工具和技术进行整合，但是，从来没有一种单一的工具能够消除实验室中的所有错误或风险，因此，需要组合适当的工具，例如FMEA、鱼骨图和σ度量。
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