肠道菌群与溃疡性结肠炎癌变的研究进展
罗庆锋，医学博士，主任医师，北京医院消化内科副主任。长期从事消化内科临床、科研及教学工作，具有扎实的基础理论及丰富的临床经验，擅长内镜在消化系统疾病诊治中的应用，熟练掌握ERCP及相关技术、ESD及相关技术、EUS、EMR、EVL、组织胶注射、PEG/J、消化道支架置入等高级内镜治疗技术。目前为中央保健委员会会诊专家、中华医学会内科学分会青年委员、中华医学会消化内镜分会静脉曲张学组委员、中华医学会老年医学分会消化病系委员、北京医学会消化病系委员、北京医学会消化内镜青年委员、中国医师协会内科培训专家委员会委员《World journal of gastroenterology》、《中华老年医学杂志》专家组委员。
李文彬，北京医院消化内科医师，博士研究生，毕业于北京协和医学院。对炎症性肠病的发病机制、炎症性肠病癌变、肠道微生态等领域兴趣浓厚，多次参加国内外学术会议并大会发言，参与翻译专业文献、报刊及书籍十余篇，参与编写科普书籍1部，共发表SCI论文及中文核心期刊共20余篇，其中以第一作者发表SCI论文2篇，中文核心期刊4篇。
[摘要] 溃疡性结肠炎相关结肠癌（UCRCC）是溃疡性结肠炎（UC）的严重并发症，随着UC的病程的日益延长，UC癌变日益引起临床的重视。UC癌变的机制尚不清楚，长期慢性炎症刺激可能是启动癌变的主要机制。肠道菌群的存在是UC发生不可或缺的条件，肠道菌群紊乱不仅是参与UC发病的始动和持续因素，而且因其导致肠道炎症持续存在而促进了UC癌变的发生和发展。益生菌不仅可以诱导并维持UC缓解，而且多项动物实验证实，益生菌可以通过下调炎症因子、调节免疫系统、抑制炎症来延缓和抑制UC癌变的进程，对预防UCRCC具有一定的应用前景，但尚需进一步深入研究。
[关键词] 肠道菌群；益生菌；溃疡性结肠炎；癌变；溃疡性结肠炎相关结肠癌
溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种病因不明的结直肠慢性炎症，是炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）的一种类型。近年来，随着人们生活习惯以及饮食结构的改变，溃疡性结肠炎在我国的发病率呈快速上升趋势[1]。随着溃疡性结肠炎的病程越来越长，溃疡性结肠炎的严重并发症——癌变，日益引起临床的重视。UC相关性结肠癌（ulcerative colitisrelated colorectal cancer，UCRCC）虽然仅占所有结肠癌的1%～2%，但却占UC患者死亡原因的15%[2]。UCRCC的发病机制目前尚未明确，肠道菌群在其中发挥的重要作用日益引起研究者的重视。本文将介绍肠道菌群在UC癌变发生中的重要作用，以及益生菌在抑制UC癌变中的研究进展。
定植在宿主消化道中，有益宿主的、并为宿主所必需的微生物群落，统称为肠道正常菌群。人体肠道菌群种类高达1000余种，其中位于结直肠的肠道微生物数量最多，可达1013-1014，其基因数量占到整个人体基因数量的90%以上[3]。肠道菌群主要由专性厌氧菌、兼性厌氧菌和需氧菌组成，其中厌氧菌占绝大多数（99%），厌氧菌中60%为厚壁菌，超过20%为类杆菌。正常人的肠道菌群大致可分为三大类：
① 与宿主共生的生理性细菌，为专性厌氧菌，是肠道的优势菌群，分为六类：类杆菌属、双歧杆菌属、乳酸杆菌属、C.l eptum菌属、C.coeeoides菌属和肠杆菌属，具有营养及免疫调节作用；
② 与宿主共栖的条件致病菌，以兼性需氧菌为主，为肠道非优势菌群（例如肠球菌与肠杆菌），当肠道菌群紊乱或失衡时，则对人体有害；
③ 病原菌，大多为过路菌，长期定植的机会少，体内生态平衡时，由于数量少不足以致病，一旦数量超出正常则致病（例如变形杆菌和假单胞菌）[4]。
·肠道菌群与UC
近年来，多种研究证实，肠道菌群与溃疡性结肠炎之间的关系十分密切。早期Hans W等研究即发现DSS诱导的小鼠结肠炎模型肠道菌群存在明显的变化，主要为拟杆菌和梭状芽孢杆菌增多，而双歧杆菌和乳酸杆菌下降，提示肠道细菌参与了小鼠DSS诱导的结肠炎的发病[5]。对IBD患者的肠道菌群或粪便菌群研究也发现，IBD患者的肠道菌群构成及代谢较正常人群发生了明显变化：乳杆菌、双歧杆菌减少，放线菌、变形菌、拟杆菌等增加，菌群多样性减少，稳定性降低[6]。Sellon RK等在IL-10免疫缺陷的溃疡性结肠炎小鼠模型中研究发现，在肠道无菌环境下无法诱导小鼠形成结肠炎，而恢复肠道菌群状态，则可出现肠道炎症，由此可见肠道菌群是溃疡性结肠炎形成的必备条件[7]。联合应用抗生素对溃疡性结肠炎的诱导和维持缓解都有一定的效果[8]，也提示溃疡性结肠炎的发生与肠道细菌密切相关：一项针对9个随机对照临床试验的Meta分析显示，UC患者应用广谱抗菌药物组较安慰剂组临床症状改善的OR值为2.17[9]。因此，从上述研究中可以看出，肠道菌群成分是溃疡性结肠炎发生不可或缺的因素之一。
虽然目前尚未发现特征性菌群变化或特异性致病菌，肠道菌群紊乱参与UC发病的确切致病机制尚不十分清楚，但研究显示肠道菌群紊乱可能是参与UC发病的始动和持续因素。可能的机制包括以下几方面：
1、肠道菌群失调，破坏肠道粘膜屏障功能。维持肠粘膜屏障的重要因素包括肠上皮细胞间的紧密连接和上皮细胞表面的黏液层，肠道粘膜屏障功能受损会导致结肠炎的发生。当肠道菌群失调时，肠道内致病菌增多，肠毒素分泌增多，肠上皮通透性增高，使肠道内细菌和产物发生移位[10]，细菌产物LPS等进入肠肝循环后，进一步破坏粘膜屏障；增多的病原菌还可以直接侵袭损伤肠上皮细胞，破坏肠黏膜屏障[11]。
2、肠道免疫功能异常。① 由于肠道菌群失调后，肠道黏膜屏障功能缺陷，肠道通透性增高，肠腔内抗原、内毒素等促炎症物质进入肠道粘膜固有层，诱导TNF-α、IL-6、IFN-γ等促炎细胞因子分泌，激活细胞内信号系统，触发宿主炎性反应[12]。②UC患者固有免疫过度激活，对肠道菌群失去耐受。目前认为，由于肠道菌群作用于肠道上皮细胞、树突状细胞和其他抗原递呈细胞上特定的受体，继而引起淋巴细胞活化与分化，引发Th1或Th2免疫应答，导致炎症介质的释放和粘膜损伤的形成[13]。肠道粘膜对肠道菌群的识别是通过模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）来完成的，PRR是一种能识别肠道共生菌和病原菌的固有免疫模式受体，可介导微生物与肠道粘膜间的相互作用[14]。PRR受体主要包括两种：Toll样受体（Toll-like recepor，TLR）和Nod样受体（Nod-like receptor，NLR），肠道免疫系统通过TLR和NLR介导识别和杀灭细菌，同时保持对肠道共生菌的耐受性，从而维持肠道稳态。TLR和NLR都是NF-κB的上游分子，NF-κB被释放后进入细胞核，可激活多种促炎细胞因子的基因转录。研究表明，健康人肠上皮细胞只微量表达TLR4，可保持对肠道菌群的耐受性；而UC患者的整个结肠上皮过度表达TLR4，增加了肠道对脂多糖（LPS）的敏感性，从而触发TLR4/NF-κB信号通路，导致NF-κB过度激活。由此推测过度表达的TLR失去了肠道菌群的耐受性，从而导致黏膜损伤[15]。
3、肠道细菌功能异常。肠道菌群紊乱导致肠道内正常菌群数量和功能异常，影响肠上皮细胞的正常能量代谢。研究显示UC患者肠道短链脂肪酸（SCFA）浓度显著下降[16]，而SCFA具有维护肠上皮细胞完整性、保护黏膜免疫细胞、减少促炎因子的生成和利于黏膜修复的作用，SCFA显著下降会促进炎症的发生。
·肠道菌群与UC癌变
UCRCC的具体发生机制尚不清楚，但目前已有研究证实，UC癌变的发生与病程长度、炎症的严重程度和累及范围呈正相关[17]。病程越长，病变范围越广，炎症程度越重，发生癌变的风险越高。数据分析显示，在UC诊断8～10年后，发生UCRCC的风险每年增加0.5%～1.0%，病程为10、20、30年的患者发生癌变的概率分别为2%、8%和18%。而且，广泛性或全结肠炎发生癌变的风险最高[18]。UCRCC与散发性结肠癌发生机制之间最重要的区别是癌变起始因素的不同：UCRCC的发生发展经历着“炎症—低度不典型增生—高度不典型增生—癌变”的过程[19]，这与散发性结肠癌的“基因突变—腺瘤—癌变”的癌变模式不同[20]，UCRCC的起始因素是长期慢性炎症刺激，而不是APC、K-ras等基因突变。
多种研究探讨了UCRCC的发生机制，目前认为可能炎症的长期存在导致APC、Wnt等癌变相关蛋白的表达升高，导致肿瘤的发生。一方面，长期慢性炎症过程中，通过活化TNF-α、IL-6、IL-1β等各种促炎因子，引起多种基因发生突变，抑制细胞凋亡，促进细胞增殖、转移，从而促进肿瘤的发生、发展[21]。炎性因子有可能取代了散发性结肠癌中的腺瘤结肠息肉（APC）基因突变，成为UC癌变的重要启动因素[22]。此外，氧化应激在结肠炎症进展为肿瘤的过程中也发挥了重要的作用。炎症过程中，激活的炎性细胞（中性粒细胞、巨噬细胞等）会产生高水平的活性氧及活性氮分子，氧化应激导致基因对替换、缺失、插入，引起基因改变、遗传不稳定性，从而产生各种生物学效应[23]。另外，参与慢性炎症的环氧合酶-2（COX-2），也是UC癌变的重要诱导因素。COX-2可在多种炎症因子及生长因子的刺激下产生，其产生的前列腺素可促进细胞增殖、血管生成，抑制免疫，从而促进癌变的发展[24]。
随着近年来益生菌在UC患者中的应用，越来越多的研究证实益生菌可以维持UC缓解，这也使我们推测益生菌可以通过维持UC缓解来预防癌变的可能。VSL#3是一种由8种产乳酸的菌株组成的复合益生菌制剂，包括4种乳杆菌属（干酪乳杆菌、植物乳杆菌、嗜乳酸杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种）、3种双歧杆菌属（长双歧杆菌、短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌）和1种链球菌属（唾液链球菌嗜热亚种），总含菌量达450×109 CFU，远高于现有其他益生菌制剂。Venturi等对20例5-氨基水杨酸（5-ASA）不耐受的UC患者应用VSL#3效果进行观察，其中15例患者在应用VSL#3期间可以维持UC缓解[25]。Guslandi M等对24名激素不耐受的轻-中度复发型UC患者进行的临床试验表明，布拉酵母菌联合5-ASA治疗的维持缓解率可达71%[26]。也有多项大规模临床试验证实，大肠杆菌Nissle1917维持UC缓解的疗效与5-ASA相当，可替代5-ASA用于UC维持缓解[27]。这些研究提示我们，益生菌可能通过调节肠道菌群维持UC的持续缓解，改善炎症状态，从而抑制UC向肿瘤发展的进程。
我们据此推测，肠道菌群可能在UC癌变过程发挥着十分重要的作用，在多种动物实验证实了这一点。炎症相关性结肠癌（colitis associated cancer，CAC）是指由慢性炎性肠道疾病发展而来的CRC，通过注射氧化偶氮甲烷（azoxymethane，AOM）并给予葡聚糖硫酸钠（dextran-sulfate sodium salt，DSS）处理进行动物造模。AOM是一种肠道致癌剂，DSS则可以通过破坏黏膜屏障诱发结肠炎，因此AOM+DSS为常用的炎症相关结肠癌的动物模型。多种致癌剂和诱变剂的代谢活化需要肠道菌群的参与，例如肠道致癌剂AOM、环境中的多胺类、以及烷化剂等[28,29]。在应用AOM+DSS建立的CAC小鼠模型中，若给予缺乏肠道菌群的肠道无菌环境，均可显著降低致癌突变并显著减少肠道肿瘤形成[30]。白细胞介素-10（interluekin-10，IL-10）是一种Th2细胞和单核巨噬细胞产生的抑炎因子，具有抑制炎性反应的作用。IL-10-/-小鼠由于IL-10缺陷，易感结肠炎，故是一种常用的结肠炎动物模型。在IL-10-/-小鼠中，感染幽门螺杆菌（Helicobacter spp.）会导致CAC的发生，而通过抗生素治疗清除幽门螺杆菌后，能缓解IBD并抑制肿瘤的发生[31]。以上研究均说明，肠道菌群在UCRCC的发生中发挥着必不可少的作用。
多种动物模型研究证实给予益生菌对于抑制UC炎症向不典型增生乃至癌变转换有抑制作用[32]。Appleyard CB等研究证实，在大鼠的TNBS诱导的CAC模型中，预防性给予VSL#3可以抑制炎症、不典型增生及肿瘤的发生[33]，Elena Talero等研究也在多轮DSS诱导的CAC小鼠模型中证实，VSL#3不仅可以抑制慢性肠道炎症，并且能预防并延迟不典型增生和癌变的发生[34]。类似的，Bassaganya-Riera J也证实在小鼠AOM+DSS模型中VSL#3可以抑制腺瘤和肿瘤的形成[35]。
目前认为，肠道菌群紊乱导致的益生菌和有害菌之间的失衡，导致肠道炎症持续存在，并促进了癌变的发生发展。肠道菌群参与UC癌变的机制目前尚未完全清楚，多认为肠道菌群参与了复杂的免疫调控，引起了多种细胞因子、趋化因子的分泌，从而启动了癌变的过程。研究发现，固有免疫在其中发挥了重要作用。Fukata M等[36]研究证实在AOM/DSS动物模型中TLR4能够促进CAC发展。肠道菌群紊乱时，TLR过度激活，TLR是NF-κB的上游分子，NF-κB被释放后进入细胞核，可激活多种促炎细胞因子的基因转录，促进癌变的发展。进一步研究发现，固有调节蛋白髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）是TLR启动信号转导的重要衔接蛋白，Uronis等[37]采用IL-10-/-小鼠给予AOM建立CAC模型，发现肠道细菌诱导的炎症状态可以直接促进结肠肿瘤的发生发展，并证实了TLR/MyD88通道是肠道菌群促使慢性结肠炎发展为CRC的重要通路，在细菌诱导的CAC进展过程中具有关键作用。此外，Chen[38]等通过应用AOM+DSS诱导的CAC动物模型，发现Nod1（NLR家族成员）受体缺陷能够增加炎性反应诱导的结肠肿瘤发生，使用抗生素减少肠道菌群可以抑制Nod1缺陷小鼠的肿瘤发展，这说明Nod1受体在肠道菌群诱导的CAC的发生过程中可能具有保护作用。此外，NLRP3（NLR家族成员）信号通路也具有抑制结肠炎性反应和CAC的作用[39]。从上述研究可以看出，肠道菌群与UCRCC之间存在紧密的关联，TLR和NLR等固有免疫受体及相关通路可能是联系二者的关键桥梁。
TNF-α，IL-1β和IL-6炎症因子是UC癌变的重要启动因素，研究显示，炎症因子是肠道菌群与UCRCC中的重要桥梁，益生菌的作用机制之一就是通过调节炎症因子来发挥抑制UCRCC的作用。Elena Talero等[34]研究证实益生菌可以下调促炎因子TNF-α，IL-1β和 IL-6，上调抑炎因子IL-10，阻止UC癌变发生。该实验通过反复给予多轮DSS诱导形成CAC，而没有给予外源性的致癌剂，因此完全模拟了长期慢性炎症刺激诱导肿瘤发生，显示出了类似于人类UC癌变的炎症-不典型增生-癌的发展过程。研究显示，不典型增生和肿瘤的发生率与炎症的严重程度呈正相关。在给予15轮DSS后，45%的小鼠发生了结肠肿瘤，而预防性给予VSL#3无肿瘤形成；而且在5轮、10轮、15轮DSS之后的炎症程度以及不典型增生的发生率VSL#3组也明显下降。这说明预防性给予VSL#3可阻止炎症向肿瘤的进展。该研究对相关机制进行探究发现，VSL#3组TNF-α，IL-1β和IL-6等促炎因子水平明显下降，而抑炎因子IL-10水平明显升高，而上述炎症因子在UC癌变的启动中发挥着重要作用，说明VSL#3可能是通过调节炎症因子的水平阻止了UC癌变的发生。此外，COX-2在UC癌变中也发挥着重要作用，该研究发现VSL#3可以下调COX-2水平，说明益生菌可能也通过下调COX-2水平来发挥对UC癌变的抑制作用。Eun-ju Do等[40]的研究也证实，VSL#3通过下调IL-6/STAT3通路来发挥其抑制UCRCC的作用。该研究在小鼠AOM+DSS模型中分别给予VSL#3单用、巴柳氮单用、以及巴柳氮+VSL#3合用，发现VSL#3单用、巴柳氮单用均可以明显减少CAC肿瘤数量，且巴柳氮+VSL#3合用对CAC肿瘤的抑制作用强于单用组。进一步对机制探究发现，VSL#3可以下调MIP-1β（巨噬细胞炎性蛋白1-β），MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1），IL-6水平，而且可以抑制p-STAT3表达，因此推测益生菌可能通过下调IL-6/STAT3通路来抑制UCRCC的发生。
总结与展望
肠道菌群在溃疡性结肠炎和癌变的发生发展中起到重要的作用，菌群紊乱可能是参与溃疡性结肠炎发病、炎症持续以及引发癌变的重要始动和持续因素。肠道菌群紊乱不仅通过损害粘膜屏障、介导异常免疫反应来诱导溃疡性结肠炎的发生，也因其导致肠道炎症持续存在而促进了癌变的发生和发展。益生菌不仅在治疗UC中的作用已被许多动物实验和临床研究证实，近期的多项动物实验也证实了其通过下调炎症因子、调节免疫系统、抑制炎症来延缓和抑制UC癌变的进程。将来，我们对肠道菌群和UCRCC的认识将不断深入，其参与UC癌变的发生机制将越来越明确，益生菌对UC癌变的预防作用也将进一步清晰。益生菌将可能成为预防UC癌变的重要靶点，为UCRCC的预防提供新的应用前景。
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