炎症性肠病中的缺铁性贫血

摘要：贫血是炎症性肠病（IBD）的常见肠外表现，并且经常作为并发症被忽视。IBD患者常常出现

继发于慢性失血以及组织炎症引起铁吸收下降产生的缺铁性贫血（IDA）。铁缺乏患者可能并不总是出现体征和症状；因此，为了及早发现贫血，必须定期监测IBD患者的血红蛋白水平。IBD中的IDA与生活质量差有关，需要及时诊断和适当的治疗。IDA通常与IBD患者的炎症有关。因此，常用的实验室参数不足以诊断IDA，并且需要更新的铁指标，例如网织红细胞血红蛋白含量或低色素性红细胞百分比或锌原卟啉，以区分IDA与慢性疾病贫血。口服铁剂可用于疾病活动性低的患者。这些制剂既便宜又方便，但可产生限制其使用和患者依从性的胃肠道副作用，例如腹痛和腹泻。这些制剂由于炎症而被部分吸收。未吸收的铁可能有毒并且会加重IBD疾病活动性。尽管可以广泛获得成本效益高的静脉注射铁剂并且安全性提高，但是医生不愿意使用它们。我们回顾了IBD中IDA的病理生理机制，改进的诊断和治疗策略，以及铁补充疗法对于IBD患者的疗效和安全性。

关键词：缺铁性贫血；炎症性肠病；铁调素；铁蛋白；口服铁剂；静脉注射铁剂

核心提示：缺铁性贫血越来越多地被认为是炎症性肠病（IBD）患者的一种常见并发症。IDA对于生

活质量和医疗保健成本具有重大影响。本文讨论了对IBD患者形成IDA所涉及病理生理机制的最新认识进展，并回顾了用于IDA管理的新诊断检测和安全指数较高的治疗选择。本文的目的在于增加医生对IDA所涉及复杂机制，以及IBD患者的前沿IDA管理方法的认识和了解。

简 介：炎症性肠病（IBD）是指由多方面病因引起的一组慢性胃肠道疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），具有复发期和缓解期。肠外并发症在IBD患者中是常见的，据报道发生于25%以上的IBD患者。贫血是最常见的IBD表现之一。三分之一IBD患者的血红蛋白水平低于12g/dL。贫血状态与生活质量密切相关，在慢性疾病患者的治疗管理中是一个重要问题。

绝对铁缺乏和功能性铁缺乏

大多数IBD患者出现贫血是由于功能性铁缺乏或绝对铁缺乏。功能性铁缺乏是指虽然机体铁储备正常或增加，但可被红系前体细胞吸收的铁不足。对于绝对铁缺乏的患者，铁储存于骨髓中。肝脏和脾脏中单核细胞-巨噬细胞系统的其它部分出现铁耗竭，无法满足正常或升高的红细胞生成率。这可能是由于从饮食中摄取的铁不足、铁吸收下降和/或失血增加所致。

缺铁性贫血的体征和症状

铁缺乏的体征和症状取决于贫血的严重性和长期性，除了常见的贫血体征外，还包括疲劳、苍白和运动能力下降。唇干裂和凹甲是晚期组织铁缺乏的体征，由于早期发现和及时纠正在现代社会并不常见。

关键的贫血症状，比如呼吸困难和心动过速，是由血氧水平下降和外周缺氧引起的。来自肠系膜动脉的补偿性血转移可加重肠黏膜的灌注。运动障碍、恶心、厌食甚至吸收不良都归因于贫血。体力活动期间代谢和能源效率下降也会导致贫血患者体重减轻。

中枢系统缺氧可导致头痛、头晕、眩晕或耳鸣等症状。一些研究证实治疗贫血可改善认知功能。铁是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素和很多其他酶的组成部分。因而，贫血对IBD患者日常生活的方方面面均会产生不利影响。男性缺铁性贫血（IDA）患者可出现阳痿。无性欲导致两性的生活质量均下降。另外，潜在铁缺乏可引起脱发、手脚感觉异常、认知功能下降等“非血液学”症状，也可能与不宁腿综合征显著相关。

临床意义

贫血和铁缺乏大大影响了患者的生活质量，但在IBD患者中贫血仍存在诊断和治疗不足的问题。在美国，每年因贫血到急诊科就诊的人数平均达到209000，大幅提高了医疗保健成本。在有贫血倾向的患者群体中，比如IBD患者，铁缺乏的早期发现和管理可迅速减少医院就诊人数、提高生活质量、降低失业率、并最终降低医疗保健成本。

IBD中缺铁性贫血的起因

IBD患者出现贫血涉及多种致病机制，导致低血红蛋白水平和生活质量下降。虽然慢性发炎肠黏膜持续失血及微量营养素缺乏（铁和B12）是IBD患者发生贫血的主要机制，但慢性炎症、溶血和药物诱导的骨髓抑制在贫血形成和这种情况的管理中也起到重要作用。慢性疾病贫血（ACD）和IDA是IBD患者发生贫血的两个主要原因。与仅有ACD的患者相比，既有IDA又伴随ACD的患者，容易发生更严重的贫血。表1给出了IBD患者发生贫血的原因。图1概述了IDA的起因。

表1. 炎症性肠病患者出现贫血的原因

IBD中缺铁性贫血的病理生理学

人体最多储存3-4g铁。经过皮肤、胃肠道、胆管、泌尿道的上皮细胞脱落以及女性经期失血，每天约损失1-2mg铁。

铁稳态通过从十二指肠肠上皮细胞进行铁吸收来严格维持，并通过铁调素严格调节（图2）。铁调素是一种由25个氨基酸组成的肽激素，具有固有抗菌活性，是主要由肝细胞合成的急相蛋白。铁调素和铁输出细胞的细胞靶标是绒毛肠上皮细胞、网状内皮巨噬细胞和肝细胞。铁调素与基底外侧转运蛋白和铁输出蛋白-膜铁转运蛋白1结合，导致其磷酸化，再通过与JAK2结合内在化，并在溶酶体中降解，从而避免铁释放到血浆中。铁调素水平增加使膜铁转运蛋白下调，因而减少肠上皮细胞和巨噬细胞的铁外排，导致低铁血症。肠上皮细胞铁含量增加使肠上皮细胞刷状缘还原酶（Dcytb）和二价金属离子转运蛋白1（DMT1）在绒毛肠上皮细胞的表达下降，抑制膳食铁吸收，导致缺铁性贫血。因此，铁调素通过调节DMT1和膜铁转运蛋白的表达，成为十二指肠铁吸收以及肠上皮细胞和巨噬细胞铁释放的负调节蛋白。

在铁超载、感染和炎症的情况下，促炎症细胞因子比如白介素（IL）-6经由JAK2介导的STAT 3信号通路，使铁调素表达上调，从而限制铁吸收。在缺氧、氧化应激、缺铁性贫血和红细胞生成无效的情况下，铁调素表达下调，从而增加铁可用性（图2）。

铁调素表达由两个信号通路介导，骨形态生成蛋白（BMP）和转铁蛋白受体2（TfR2，图3）参与其中。BMP信号通路包括BMP6、铁调素调节蛋白（HJV）和SMAD4，构成了铁调素表达的主要信号通路；TfR2和遗传性血色素沉着症蛋白（HFE）依赖性信号通路调节这一反应。在高铁条件下，血浆中的转铁蛋白-铁与HFE和TfR2形成复合物，促进铁调素表达。在铁缺乏条件下，TfR2表达下调而TfR1表达上调。HFE被TfR1隔离，防止其与TfR2相互作用，从而下调铁调素表达（图3）。

图2. 铁调素在铁稳态调节中的作用。

Fe3+被肠上皮细胞刷状缘还原酶Dcytb还原成Fe2+，经由DMT1穿过刷状缘膜。如果铁需求低，Fe2+以铁蛋白形式被储存并与肠上皮细胞一起脱落。如果铁需求高，铁被氧化酶膜铁转运辅助蛋白氧化并被膜铁转运蛋白输出到血浆的基底外侧膜。铁调素与铁输出蛋白-膜铁转运蛋白1结合，导致其磷酸化，再通过与JAK2结合内在化，并在溶酶体中降解，从而避免铁释放到血浆中。DcytB：十二指肠高铁还原酶；DMT1：二价金属离子转运蛋白1。

图3. 肝脏中调节铁调素表达的信号通路。

肠上皮细胞铁诱导BMP6表达。BMP6通过门静脉释放，与肝脏中的细胞表面受体BMPR-I、BMPR-II以及BMP辅助受体 HJV相互作用，导致胞质溶胶转录因子SMAD 1/5/8磷酸化，然后磷酸化的SMAD 1/5/8与SMAD 4形成复合体。该异聚复合体转移至核并使铁调素基因HAMP的转录增强。在铁缺乏情况下，HJV经过matriptase-2活化作用被分裂，减少BMP信号传导，并且BMP被s-HJV隔离，防止其与质膜HJV相互作用，降低铁调素表达。IL-6：白介素6；BMP：骨形态生成蛋白；HJV：铁调素调节蛋白；s-HJV：可溶性HJV；TfR2：转铁蛋白受体2；HFE：遗传性血色素沉着症蛋白；BMPR：骨形态生成蛋白受体。

IBD中缺铁性贫血的诊断检查

医疗保健提供者通过测量血红蛋白、血清铁蛋白和C-反应蛋白（CRP）来筛查IDA。根据专家意见和常见临床做法，对于门诊活动性疾病患者，建议至少每3个月筛查一次；对于缓解期或轻症患者，建议每6-12个月筛查一次。筛查不适用于住院患者。

世界卫生组织（WHO）对贫血的定义也适用于IBD患者。WHO对贫血的定义是：男性血红蛋白水平＜13g/dL（血细胞比容＜39%），女性血红蛋白水平＜12g/dL（血细胞比容＜36%），孕妇血红蛋白水平＜11g/dL（血细胞比容＜33%）。严重IDA是指血红蛋白水平＜10g/dL。

如果一名患者符合WHO的贫血标准，应对其进行基础贫血检查，以明确贫血的原因。基础检查包括血清铁蛋白、转铁蛋白、转铁蛋白饱和度及CRP水平。如果在做了上述检查后仍不明确贫血的原因，建议进行更广泛的检测。进一步检测包括维生素B12、叶酸、触珠蛋白、乳酸脱氢酶、肌酐和网织红细胞计数。

IDA和ACD通常与IBD共存，但各自的治疗方法不同。没有一个实验室参数能把两者区分开来。因此，需要补充实验室检测来区分IDA与ACD。这些检测包括可溶性转铁蛋白受体、可溶性转铁蛋白受体-铁蛋白指数、网织红细胞血红蛋白浓度、锌原卟啉、低色素性红细胞百分比和铁调素水平。根据各因素的组合，将炎症考虑在内，来诊断IBD中的IDA。IDA、ACD、IDA与ACD共存的实验室检测如表2所示。

血清铁蛋白是对网状内皮系统中储铁含量的测量；在绝对铁缺乏情况下，血清铁蛋白浓度＜15μg/L。血清铁蛋白是一种急相反应物；虽然铁缺乏，但在炎症条件下可能发现正常或高铁蛋白水平。因此，对于没有生化或临床炎症证据的静息性IBD患者，指南建议铁缺乏定义为血清铁蛋白＜30g/L或转铁蛋白饱和度（TSAT）＜16%。对于因CRP升高显示有炎症的活动性IBD患者，指南给出的临界血清铁蛋白水平是＜100g/L，以增加灵敏度和特异性。

小红细胞症（平均红细胞容积低，MCV）和血红蛋白过少（平均红细胞血红蛋白低，MCH），可从全血计数判断，是绝对铁缺乏的指标。高MCV继发于维生素B12和叶酸缺乏、某些药物（巯嘌呤类药物；咪唑硫嘌呤或6-巯基嘌呤）的使用、酗酒和甲状腺功能减退。因此，正常或高MCV不能排除IDA的可能性。ACD患者可能出现低或正常MCV。

血清转铁蛋白携带血浆中的Fe3+并将铁从铁吸收部位（十二指肠肠上皮细胞和巨噬细胞）运送至所有组织。因此，在IDA情况下其水平较高。然而，由于它是一种急相蛋白，虽然铁储备正常或低，但其水平在炎症期间可降低。

转铁蛋白饱和度（TSAT），一种循环转铁蛋白的铁负载指标，是对铁利用程度的间接衡量。TSAT是指血清铁与总铁结合力之比，乘以100。它在IDA和ACD中均降低。妊娠和口服避孕药会增加血浆转铁蛋白水平；因此，虽然这些患者的铁储备正常，但TSAT可能是低的。铁调素在炎症期间升高，但在IDA中下降。它阻止了铁吸收，导致铁滞留在巨噬细胞中，并抑制红细胞生成。

可溶性转铁蛋白受体（sTfR）是对红细胞生成活性的测量。它与红细胞生成活性成正比，与组织铁利用度成反比。sTfR用于区分铁缺乏（sTfR升高而血清铁蛋白较低）与炎症（sTfR和血清铁蛋白正常），还用于诊断铁缺乏和炎症都存在的情况（sTfR升高而血清铁蛋白正常）。然而，由于很多实验室存在成本和不可用性问题，其使用受限。

sTfR与铁蛋白对数的比值（sTfR-铁蛋白指数）可能是铁储备耗竭的早期指标。比值＜1表示ACD并排除铁缺乏，而比值＞2表示IDA或IDA与ACD共存。

功能性铁缺乏是指骨髓红系细胞的铁需求与铁供应之间的不平衡，即机体无法快速供应足够的铁来维持增加的红细胞生成率。这导致网织红细胞和红细胞血红蛋白含量（Hb）减少。网织红细胞血红蛋白含量（CHr）及低色素性RBC百分比是红细胞血红蛋白化的指标，也就是功能性铁缺乏的指标，不管有没有炎症状况。在IDA中，CH＞40，低色素性RBC百分比>5%。

铁与原卟啉IX结合形成血红素。在缺铁情况下，锌与原卟啉结合形成锌原卟啉IX（ZPP）。ZPP表示红细胞生成期间骨髓中的铁水平，并且不受ACD或炎症影响。

IBD中缺铁性贫血的管理

·治疗目标

认识到IDA常常伴随IBD很重要。IDA的治疗不应被忽视。一旦发现患者有缺铁性贫血，应立即开始补充铁。如果患者出现铁缺乏但不贫血，是否开始铁补充疗法取决于临床情况和患者的喜好。应针对治疗选择与实验室监测频率与患者进行讨论。治疗决策和治疗类型由症状、贫血严重性、IBD疾病活动性、合并症及治疗相关风险来决定。即使没有特异性症状，贫血也会损害IBD患者的生活质量。铁补充疗法可明显改善生活质量（QOL）。因此，IDA的治疗目标是使血红蛋白、血清铁蛋白和TSAT水平恢复正常，补充铁储备（血清铁蛋白＞100g/L），避免输血需求，和改善QOL。IBD中的缺铁性贫血有三种治疗选择：口服铁剂、肠道外注射铁剂和红细胞生成素。

·治疗效果

开始铁补充疗法后，网织红细胞计数在2周内增加，血红蛋白在4周内升高2g/dL，血红蛋白水平在8周内恢复正常。血红蛋白恢复正常后应继续口服铁剂至少6个月，以补充铁储备。

为了评估治疗效果，应在开始铁补充疗法后4周内测量血红蛋白水平。经过4周铁补充疗法后，如果血红蛋白至少升高2g/dL，则认为是适当或最佳疗效；如果血红蛋白升高1-1.9g/dL，则认为部分缓解；如果血红蛋白升高不足1g/dL，则认为未缓解。

如果铁补充疗法未达到最佳疗效，口服铁剂应改为静脉注射铁剂，且静脉注射铁剂应增加红细胞生成制剂，或重新评估贫血原因。血清铁蛋白＞100g/L表示采取口服铁剂的患者的铁储备适当。血清铁蛋白假性升高，不用于监测静脉补充铁剂，在这种情况下TfS＞50%表示铁超载。

·口服铁剂疗法

适应证：贫血且血红蛋白＞10g/dL，静息性或低活动性疾病，在缺乏静脉注射疗法的绝对适应证情况下口服铁剂吸收不受影响（如下所述）：

优点：口服铁剂疗法有一些优点，例如既方便又便宜。

局限性：（1）由于以下副作用而不耐受和不依从：腹痛、恶心、腹胀、腹泻；（2）由于十二指肠炎症、肠切除术、严重疾病活动性导致吸收下降；（3）部分吸收或吸收不完全；（4）由于氧化应激、中性粒细胞浸润、细胞因子增加和NF-κB活化，未吸收的铁可能有毒并且会加重IBD疾病活动性；（5）动物模型实验研究表明，口服铁剂疗法通过诱导活动性炎症部位发生局部氧化应激而增加结肠癌形成；（6）疗效缓慢，无法补偿持续失血过量；（7）短期有效。

可用的口服铁剂配方：（1）富马酸亚铁，每片含106 mg元素铁；（2）硫酸亚铁，每片含65mg元素铁；（3）葡萄糖酸亚铁，每片含28-36mg铁；（4）硫酸亚铁Elixir：44mg/5mL（在不耐受口服铁片剂的情况下使用）。

每天最多可吸收10-20mg口服铁剂。推荐的每日最大剂量为每天100mg元素铁，因为更高剂量并不增加铁吸收和功效，且口服铁剂的副作用与剂量有关。口服铁剂应从餐后低剂量开始。如果耐受良好，可以增加剂量并应空腹服用以增加吸收。铁剂应在摄入抗酸药之前两小时或之后四小时服用。铁在弱酸性环境中以亚铁（Fe2+）盐形式最容易被吸收，所以在服用铁剂时可以加入250mg抗坏血酸片剂或半杯橙汁，以加强铁吸收程度。大豆蛋白、膳食钙、植酸（麸、燕麦、黑麦）、谷类、茶、抗酸药比如H2受体阻断剂、及质子泵抑制剂妨碍非血红素铁的吸收。

·静脉注射铁剂疗法

根据国际共识声明，IBD的首选铁补充途径是静脉注射。

适应证：（1）严重贫血，血红蛋白＜10g/dL；（2）对口服铁剂疗法不耐受；（3）口服铁剂疗法失败；（4）需要更快和持久的疗效；和（5）活动性疾病（CRP＞5 mg/L）。

优点：（1）在不受炎症、肠切除术影响的情况下补充铁储备；（2）快速逆转IDA；（3）耐受性相对更好，副作用更少；（4）可以监测依从性；（5）对于一些静脉注射（IV）铁剂配方（羧基麦芽糖铁；低分子量右旋糖酐铁）来说，单一剂量足够；（6）同时使用红细胞生成素。

局限性：（1）需要静脉注射并由医务人员执行；（2）昂贵；（3）不方便（往返医院、静脉注射）；（4）右旋糖酐铁导致威胁生命的过敏性反应。

可用的IV铁剂配方：目前有各种IV铁剂可用于治疗IDA。其可用性、制造商、剂量、最长和最短输注时间、不良反应、成本和FDA妊娠用药分类如表3所示。由于发生威胁生命的过敏性反应的相关风险较高，已废除了大剂量右旋糖酐铁的使用。

低分子量（LMW）-右旋糖酐铁（Cosmofer，INFeD）比口服铁剂更有效，在8周内显著升高血红蛋白水平。在一项病例对照研究中，在输注试验剂量期间高达5.7%的患者显示LWM-右旋糖酐铁与IgE介导的过敏性反应有关。因此，现在包装说明书中有一个黑框，警告在输注之前需要先输注试验剂量。其给药非常耗时，输注可长达4-6小时。

葡萄糖酸铁（Ferrlecit）适用于接受透析和重组人肾红细胞生成素（epoetin）补充疗法的慢性肾病（CKD）患者。在使用之前不需要输注试验剂量。它有苯甲醇作为防腐剂。

蔗糖铁（Venofer）适用于CKD患者的IDA治疗，且仅在欧洲需要输注试验剂量。它由于功效、安全性和耐受性更好，被广泛用于IDA治疗。但是，因为应用数量增加，其使用受到限制，输注可长达3.5小时。

在由不同病因引起的铁缺乏患者，比如非透析和透析依赖性慢性肾病（CKD）、IBD、月经增多、产后IDA、或同时具有慢性心衰和IDA的患者中，对羧基麦芽糖铁（Ferinject, Injectafer）进行了研究。结果表明，与口服铁剂和蔗糖铁相比，它是有效的并且耐受良好。

Ganzoni公式常被用于估计个体铁需求量：铁缺乏（mg）= 体重（kg）× [目标Hb-实际Hb（g/dL）×2.4] + 铁储备（500mg）。

然而，该公式使用起来不方便，在临床实践中应用也不一致，并低估了铁需求量。作者们使用一种简化方法来计算羧基麦芽糖铁组的累积铁剂量（表4），来代替蔗糖铁组使用的传统Ganzoni公式。羧基麦芽糖铁通过1-2次输注给予，每次输注相隔一周。输注可以在15分钟内完成，以增加依从率。使用羧基麦芽糖铁治疗IDA比蔗糖铁成本效益更高且更方便。在一项临床研究中观察到了没有临床症状的短暂性低磷酸盐血症。

纳米氧化铁（Rienso, Feraheme）适用于慢性肾病（CKD）患者的IDA治疗。其给药时间很短（510mg剂量最短需要17秒），3-8天内给予第二剂。然而，在单一中心进行的单组、开放标签试验证明了，在15分钟内输注1020mg纳米氧化铁的安全性和功效。纳米氧化铁由包被了低分子量半合成碳水化合物的超顺磁氧化铁纳米粒子组成。这种制剂可能在3个月内暂时干扰MRI的组织诊断功能，以及在2天内干扰MRI的血管诊断功能；这对IBD患者来说是一种局限性，因为他们需要在3个月内进行MRI检查。如果在给予纳米氧化铁后3个月内需要MR影像学检查，T1或质子密度加权的MR脉冲序列可用于减少该制剂的影响，也应该告知放射科医生。

异麦芽糖酐铁1000（Monofer）是最新的IV铁剂产品，但不可在美国使用。该制剂的免疫原性非常低，不稳定和游离铁含量也非常低，使医疗保健工作者能够进行快速的高剂量输注，单次输注剂量超过1000mg，且没有试验剂量的要求。

表3. 可用的静脉补铁剂

·促红细胞生成制剂

有一部分贫血由IBD患者的慢性炎症继发而来。促红细胞生成制剂（ESA）价格昂贵，且使用有风险。因此，建议在以下情况下使用这种制剂：患者贫血与IBD有关且对IV铁剂疗法无反应，免疫抑制疗法不能抑制炎症，以及需要输血的患者。

患者使用ESA治疗时，会产生功能性铁缺乏。功能性铁缺乏是指虽然机体铁储备正常，但铁供应或铁转运失败以及可供红细胞生成使用的铁不足。因此，ESA通常与IV铁剂联用。ACD患者的铁调素水平升高妨碍口服铁剂的吸收。因此，应该用IV铁剂代替口服铁剂。

·输血

是否需要输注红细胞取决于出血率、血液动力学稳定性、血红蛋白水平及合并症。它并不是代替口服铁剂或IV铁剂来治疗IDA。由于潜在的副作用和成本问题，应避免使用它治疗慢性贫血。

结 论

IDA是IBD患者最常见的贫血。因此，应评估有IBD的贫血患者是否存在IDA。IDA需要充分而恰当的治疗，因为它影响患者的生活质量和发病率。应将它作为IBD的肠外表现。在炎症存在的情况下，基础检查可能不足以诊断IDA。表2概述了区分IDA与ACD所需的实验室参数。近期的临床试验支持将IV铁剂疗法作为首选治疗方案，尤其是对于临床活动性IBD和中到重度IDA患者。IV铁剂疗法具有更好的耐受性和功效，输注次数较少，安全性更高，相应地也提高了患者依从性。图4概述了IBD患者的IDA管理。最终目标是使血红蛋白水平恢复正常。