自身免疫性肝病的风湿性表现

要  点：

• 自身免疫性肝炎（AIH）是由于肝细胞自身免疫破坏引起的一类罕见疾病，主要表现为血清转氨酶以及特异性自身抗体水平升高。

• 原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）都是累及胆管树的慢性自身免疫性胆汁淤积性疾病。PBC的特点是几乎所有患者均为抗线粒体抗体阳性，而PSC则与自身抗体无关，表明两者的发病机理不同。

• 风湿性疾病见于近20%的自身免疫性肝病患者，且可能与患者的不同预后有关。因此，在早期甚至在临床前（利用自身抗体）鉴别出这种共存疾病至关重要。

• AIH（由于类固醇使用时间延长）以及PBC/PSC（由于慢性胆汁淤积）患者的骨密度有所下降；因此，骨质疏松症管理对这些患者来说是一个重要的问题。

• 应当选择个性化治疗方案来解决共存疾病，尤其是与特定风湿性或自身免疫性疾病重叠时。

简  介：

最早关于自身免疫性肝病与风湿性疾病之间的关联可追溯至1950年代中期，当时发现系统性红斑狼疮（SLE）患者出现慢性活动性肝病。这一发现引出了狼疮样肝炎的概念，此类患者LE细胞试验为阳性且具有轻度风湿性疾病体征。根据靶组织，可以将自身免疫性肝病分为自身免疫性肝炎（AIH；累及肝细胞）、原发性胆汁性胆管炎（PBC，目前被称为原发性胆汁性肝硬化）和原发性硬化性胆管炎（PSC）。肝硬化和肝衰竭是炎性肝胆疾病共有的潜在并发症，不管靶组织是什么，但在临床上其发病机理和治疗方法可能不尽相同。自身免疫性肝病的流行病学与其他罕见自身免疫性或炎性疾病相似。同样，血清自身抗体是AIH和PBC的标志特点，但不是PSC的标志特点，且它们通常在疾病确诊之前数年已存在血液中（表1）。

表1. 自身免疫性肝病的血清自身抗体

表2. 国际自身免疫性肝炎小组的原评分系统修订版本

表3. 国际自身免疫性肝炎小组编纂的诊断标准

自早期报道以后，一些其他报道也证明了PBC与系统性硬化病（SSc）和干燥综合征（SjS）之间的关联。此外，共有发病机制也反映了这些肝病与系统性风湿性表现之间的流行病学关联。这些关联以自身免疫性上皮炎为代表，被称为PBC和SjS的描述符。血清学分析也相似，抗核抗体（ANA）阳性且存在常见实验室异常，就像高γ球蛋白血症。最重要的是，治疗方法也可能重叠，因为在大多数情况下均采用类固醇作为一线治疗，然而也出现了新的靶向疗法。据报道，脊柱关节炎与PSC在炎症性肠病（IBD）方面也有非典型关联。此外，由于皮质类固醇和慢性肝病与骨密度下降有关，因此骨质疏松症和骨折引起了管理这些患者的风湿病学家的关注。

本文概述了3种主要自身免疫性肝病即AIH、PBS和PSC的特征，并阐明了这些疾病与风湿性疾病之间的现有关联。特别关注共有的独特流行病学、血清自身抗体、治疗方法以及骨密度下降管理方法。狼疮样肝炎被用于描述LE细胞试验阳性且偶有轻度SLE表现的慢性活动性肝炎。

自身免疫性肝炎（AIH）

AIH是由于免疫反应介导的肝细胞破坏引起的一种慢性炎症性疾病，具有自身免疫特点，但病因尚不清楚。其特征是肝脏活检存在典型但非特异性的发现，血清存在自身抗体，血清转氨酶和γ球蛋白水平升高。虽然不确切，但估计发病率为1/10万人年，在斯堪的纳维亚半岛发病率可能更高。AIH最常见于女性，男女之比为1:4，在青少年和30-45岁之间有两个发病高峰。大多数AIH起病隐匿，20%-30%患者具有急性黄疸性肝炎表现，始终与高γ球蛋白血症有关。临床表现没有特异性，包括肝脾肿大、黄疸、厌食、疲劳。最常见的肝外表现是关节痛和皮疹。

临床特征

根据自身抗体类型，AIH主要分为两种：1型AIH，相关抗体为ANA和/或抗平滑肌抗体（anti-SMA）；和2型AIH，相关抗体为抗肝肾微粒体1型抗体（anti-LKM1）和/或抗肝细胞胞质1型抗体（anti-LC1）。1型AIH（AIH-1）可见于任何年龄和性别的个体。具有人白细胞抗原（HLA）DRB1*0301的AIH-1患者很可能是男性，这类患者表现为高IgG水平、ANA/anti-SMA阳性，虽然接受糖皮质激素治疗但仍然恶化且很可能进展为肝移植。2型AIH（AIH-2）主要累及少女和青年妇女，与编码DR3 (DRB1*0301）和DR7 (DRB1*0701）分子的等位基因有关。也与 anti-LKM抗体有关。根据国际自身免疫性肝炎小组的诊断标准（IAIH-G；表2），AIH诊断分为明确诊断或可能诊断。临床诊断标准足以确定或排除大多数患者为明确或可能AIH。修订的评分系统被用作研究工具，确保临床试验中研究人群的可比性，可用于评估治疗反应（表3），与风湿病学采用的分类标准相似。治疗前分数≥10或治疗后分数≥12，表明为可能AIH，灵敏度100%、特异性73%和诊断准确度67%。治疗前分数达到15表明为明确AIH，灵敏度95%、特异性97%和诊断准确度94%。

未治疗AIH导致死亡率升高，5年和10年生存率分别为50%和10%。使用糖皮质激素可明显改善疾病进程，目前10年生存率超过90%。AIH相关并发症与其他进展性肝病的并发症类似，虽然使用免疫抑制剂，但慢性肝炎仍可演变为肝硬化，最终形成肝细胞癌（HCC）。诊断AIH时，约30%成人具有组织学肝硬化表现；然而，经过适当治疗，如果生化指标和组织学炎症得到解决，随访期间只有少数人会产生肝硬化。AIH患者发生HCC的概率很低，只有在长期肝硬化的情况下才有可能发生HCC。在缺乏确凿证据的情况下，原发性肝脏肿瘤的发生率被认为与其他非病毒引起的肝硬化发生率类似。

与风湿性疾病的关联

AIH最初被认为与SLE相关，目前肝外自身免疫表现见于20%-50%的患者，最常见的为自身免疫性甲状腺炎、糖尿病、类风湿性关节炎（RA）、和溃疡性结肠炎（UC）。高达43%的AIH患者具有自身免疫性疾病的家庭史，尤其是甲状腺疾病和1型糖尿病。与AIH相关的其他自身免疫性疾病的发生率参见原始和修订的国际自身免疫性肝炎评分系统（表3）。1型AIH女性并发自身免疫性疾病更多见，尤其是HLA-DR4阳性者。此外，老年AIH患者并发风湿性疾病的频率高于青年AIH患者。据报道SjS见于7% AIH患者，而RA见于2%-4% AIH患者。虽然约60% SLE患者肝功能异常，但重叠AIH者少见。

近期，案例报道中描述了与抗肿瘤坏死因子（TNF）治疗相关的类AIH疾病。虽然导致了严重肝损伤，但发病机理还是清楚的。可使用肝脏活检，但是药物诱导肝损伤之间的鉴别并非易事。大多数案例对皮质类固醇的应答良好。

自身抗体

自身抗体是AIH的关键特征，可指导治疗（表2）。2004年，IAIH-G为了克服缺乏标准化的问题建立了更可靠的血清自身抗体检测程序和参考指南。除了血清ANA、anti-SM和anti-LKM，还应该在疑似案例中寻找其他自身抗体，包括anti-LC1、核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）、SLA/LP和抗去唾液酸糖蛋白受体抗体。此外，在患者子集中可能检测到特异性不强的自身抗体，包括抗心磷脂、抗核染色质、抗双链DNA（dsDNA）、类风湿因子、抗组蛋白、anti-Ro/SSA和抗环瓜氨酸肽（anti-CCP）抗体。血清ANA是50多年前在AIH患者血清中观察到的首批自身抗体，到目前为止仍是最灵敏的AIH标志物。这些抗体通常产生均匀或散斑模式。然而，ANA检测不具有AIH特异性，因为ANA阳性常见于病毒性疾病、其他自身免疫性肝病以及高达15%的健康个体，尤其是老年人。血清SMA是与细胞骨架组分（微丝、微管、中间丝）的不同蛋白（肌动蛋白、微管蛋白、波形蛋白、肌间线蛋白、细胞角蛋白）反应的自身抗体。它们的存在既表示自身免疫性疾病（AIH-1、乳糜泻）又表示病毒性疾病（慢性丙肝、传染性单核细胞增多症）。检测到高滴度（＞1:80）时，这些抗体是AIH-1的灵敏标志物，见于高达80%的案例。一项近期研究表明具有正常肝功能的抗SMA-T/G阳性对象进展为AIH的风险较低，而SMA阳性和丙氨酸转氨酶（ALT）水平升高（＞55IU/L）的对象进展为AIH的风险较高，虽然阳性预测值只有22%。血清抗LKM-1自身抗体是主要的AIH-2标志物，可识别近端肾小管和肝细胞胞质。血清anti-SLA/LP抗体偶尔见于ANA、SMA或anti-LKM阴性的AIH患者，并且在AIH-1和AIH-2案例中的累积检测率为10%-30%。Anti-SLA/LP抗体可用放射免疫测定法和酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测，但不能用免疫荧光法检测，并且针对UGA转移RNA抑制子的不同表位。利用间接免疫荧光法可在高达50%的AIH2患者的血清中检测到anti-LC1抗体，在AIH-1或慢性丙肝患者中的检出率较低。重要的是，在10%的AIH患者中anti-LC1是唯一能检测到的标志物。请注意血清anti-LC1抗体与AIH严重程度和进展相关。虽然抗去唾液酸糖蛋白受体抗体缺乏AIH特异性，但可在高达90%的AIH患者中检测到它，并且它通常与其他自身抗体共存。然而，与 anti-LC1类似，去唾液酸糖蛋白滴度与更强的炎症疾病活动性有关，可用于监测治疗反应。

至于非特异性抗体，anti-CCP可见于9%的AIH患者，其检测与并发RA无关，但可区分早期RA与非特异性关节痛。此外，据报道诊断AIH时anti-CCP阳性者发生肝硬化的风险更高，并且更常死于肝衰竭。约40%的AIH患者可出现抗心磷脂抗体，比例高于丙肝（20%）和乙肝（14%）感染。存在抗心磷脂IgG/IgM与肝硬化和炎症活动性有关，IgM型在AIH患者中较PBC患者出现频率更高。利用间接免疫荧光法可在AIH-1患者的血清中检测到pANCA，但也可在PSC或慢性病毒性肝炎患者亚组中检测到它。35%的ANA阳性AIH患者存在抗组蛋白抗体，而23%-34%案例可检测到anti-dsDNA，取决于检测性质和检测所用的底物。抗组蛋白抗体与疾病严重程度无关，相反，anti-dsDNA阳性个体对皮质类固醇治疗无应答或应答低。

治疗

与PBC和PSC形成对比，使用免疫抑制剂治疗AIH具有良好的生化和组织学应答以及生存率（表4）。糖皮质激素，尤其是强的松，无论是单药还是与硫唑嘌呤联合用药，作为一线治疗可使80%以上患者的病情得到缓解（即ALT和IgG正常），不管是否存在肝硬化。一旦缓解，在逐渐减少类固醇后单独使用硫唑嘌呤即可维持缓解状态。与风湿性疾病相比，硫唑嘌呤的剂量通常较低，一般只需50mg/d且绝不会超过150mg/d。停止使用类固醇后复发情况是常见的，因为只有20%的患者维持在持续缓解状态。但是，有患者亚组出现疾病进展（10%）或不耐受标准疗法（13%）。对这些患者尝试了其他药物，包括甲氨蝶呤、环磷酰胺、他克莫司、熊去氧胆酸（UDCA）、环孢霉素和霉酚酸酯，后两种是最常报道的替代药物。风湿病学中常用的生物疗法受到特别关注，因为促炎症细胞因子（例如TNF-α）参与了AIH发病过程。英夫利昔单抗被用于难治性AIH案例以降低转氨酶和IgG水平。利妥昔单抗被尝试用于治疗少数难治性AIH案例，结果改善了肝酶和IgG水平，没有明显的副作用，并减少了某些患者的泼尼松龙剂量。未来发展可能包括调节性T细胞疗法，避免延长AIH患者的全面免疫抑制（通常是终身的）。肝移植是具有急性肝衰竭或晚期慢性肝病的AIH患者以及符合移植标准的HCC患者的最权威治疗方法。尽管这些患者的肝移植非常成功，但移植后AIH可能复发。经过肝移植的AIH患者的总体5年和10年生存率分别为90%和75%，但传染性并发症和复发情况很常见。

原发性胆汁性胆管炎（PBC）

PBC是一种慢性胆汁淤积性疾病，使用灵敏技术检测时几乎所有患者均存在高滴度血清抗线粒体抗体（AMA）。其导致自身免疫介导的肝内中小胆管破坏。PBC发生率由于地理位置不同差异显著；美国北部发病率最高，明尼苏达州的时点发病率为每百万之402。与其他自身免疫性疾病相似，PBC最常见于女性，男女之比1:9，诊断PBC时患者的平均年龄在50-60岁之间。

近期，PBC这个术语中的肝硬化变成了胆管炎，此描述更确切并排除了肝硬化相关特征。这一改变表示PBC预后和治疗得到了显著改善，因为目前三分之二使用UDCA治疗的PBC患者的预计生存期与一般人群的相当，且只有少数产生肝硬化。

临床特征

早期PBC症状通常为疲劳和瘙痒，检查结果包括皮肤色素沉着过度、肝脾肿大和黄斑瘤（罕见）。疲劳和瘙痒是非特异性症状，见于70%的PBC患者。相比之下，晚期症状是继发于肝硬化的并发症，包括腹水、黄疸、肝性脑病和上消化道出血。门静脉高压常见于PBC患者，重要的是其并不暗示肝硬化的存在。与性别相符和年龄相符的健康个体相比，代谢性骨病在PBC患者中增加（稍后讨论）。与其它类型的肝硬化相似，晚期PBC可能并发HCC。PBC进展差别很大，影响疾病严重程度和进展的因素在很大程度上是未知的。然而，PBC患者表现出来的症状是决定生存率的主要因素；无症状PBC患者的10年生存率低于一般人群，但有症状PBC患者的生存率更低。

满足以下3个标准其中2个，即可诊断PBC：（1）生化检查发现胆汁淤积，碱性磷酸酶升高6个月；（2）血清AMA滴度高；（3）活检标本显示组织学非化脓性胆管炎和中小胆管破坏。鉴别诊断包括胆汁淤积性药物反应、胆道阻塞、结节病、AIH和PSC（表4）。

表4.使用风湿性疾病修饰型抗风湿病药物和生物疗法治疗自身免疫性肝病

与风湿性疾病的关联

PBC常与几种肝外自身免疫性疾病有关。一项单中心研究显示60%以上的PBC患者并发自身免疫性疾病，最常见的是SjS（30%），其次是雷诺现象（18%）和桥本甲状腺炎。6% PBC案例与SSc相关，而自1970年代以来，RA并发率较高（高达10%）。也有报道HLA-B27阳性的PBC可出现附着点病变。请注意5%的PBC患者有自身免疫性皮肤病。令人惊讶的是当PBC并发肝外自身免疫疾病时，PBC病情多不严重。如SjS重度可发生于10.5%的PBC患者，但此时PBC通常是病情轻微，处于早期（肝脏组织学I或II期）。相似的观察也见于并发SSc。PBC多与限于皮肤损害的SSc（ISSc）相关，PBC/SSc重叠较单纯PBC肝病进展要慢。女性是继发自身免疫状况的唯一危险因素，而非自身抗体或肝脏组织学差异。

自身抗体

PBC的特点是血清中存在高度特异性的AMA。这些抗体见于90%-95%的PBC患者，但只存在于不到1%的健康个体中。与其他自身免疫性疾病相似，AMA阳性发生于PBC形成前数年，且AMA已被纳入国际认可的PBC诊断标准（方格1）。AMA针对线粒体呼吸链内2-酮酸脱氢酶（2-OADC）家族的组分，最常见的是丙酮酸脱氢酶复合物的E2和E3结合蛋白（E3BP）组分以及2-氧化戊二酸脱氢酶和支链2-酮酸脱氢酶复合物的E2组分。所有3个抗原表位均包含基序DKA，硫辛酸与赖氨酸（K）残基共价结合。52%的PBC患者可检测出ANA，最特异的类型是核包膜型与多核点型，分别针对核膜gp120、核孔蛋白62及核体sp100、sp140和早幼粒细胞性白血病蛋白（表1）。ANA阳性患者通常为AMA阴性，可能是因为其血清中缺少AMA抗体的掩蔽效应。虽然抗着丝粒抗体（ACA）对于ISSc来说特异性最强，见于高达90%的患者，但也可在9%-30%的PBC患者中检测到。这一发生率超过了PBC/SSc重叠综合征。ACA可识别属于动粒蛋白的6个着丝粒多肽：CENP-A、CENP-B、CENP-C、CENP-D、CENP-E、CENP-F，主要自身抗原为CENP-B。ACA在PBC中的临床意义尚不明确，因为还不清楚ACA是代表ISSc的临床前标志物还是该疾病的亚临床形式。此外，ACA可能仅代表PBC出现免疫调节异常的偶发症状。有些临床医生认为，由于ACA可预测SSc发生且早期SSc常见于PBC，因此可及时发现并发症，预防残疾和减少肝移植的概率。在任何情况下，对于具有SSc相关症状的ACA阳性PBC患者均应评估器官累及情况，尤其是应对所有PBC/SSc患者考虑超声心动图检查，以评估是否存在肺动脉高压。然而，尚未在PBC患者中对目前用于预测肺动脉高压的工具（例如，PAH/SSc分数检测）进行评估。另外，虽然PBC/SSc病情较轻，但ACA阳性PBC患者具有更严重的胆管损伤也更常发生门静脉高压。至于其他自身抗体，高达40%的PBC案例存在抗可提取性核抗原抗体，不管肝外自身免疫性如何，对疾病严重程度或进展没有影响。10% PBC/SjS重叠患者存在anti-Ro/SSA，22% PBC患者存在anti-dsDNA；而75%晚期PBC患者可检测到抗心磷脂IgM。

方格1

原发性胆汁性胆管炎的诊断标准。至少满足以下3个标准其中2个：

参数

  ALP高于2倍ULN或GGT高于5倍ULN

  AMA阳性

肝脏活检显示慢性肉芽肿性胆管炎

缩写：ALP，碱性磷酸酶；AMA，抗线粒体抗体；GGT，γ谷氨酰转移酶；ULN，正常上限。

治疗

PBC治疗目前以UDCA为主，它也是唯一获批的药物。我们对其作用机制并不完全了解，可能取决于该疾病的各个阶段。在疾病早期，短期糖皮质激素可能有效；但是，延长使用就会出现安全问题。由于首过代谢较高，布地奈德产生的全身不良反应最低，使用剂量为6-9mg/d时在组织学和生化标志物上均优于UDCA。也建议使用其他免疫抑制剂比如甲氨蝶呤和硫唑嘌呤，且有证据支持PBC/AIH重叠综合征患者使用硫唑嘌呤。有报道称对少数重叠风湿性疾病的患者使用TNF-α靶向生物制剂。在过去几年中，对PBC发病机理的认识增加后开始检验新的靶向疗法，特别是调节白介素-17/23炎症轴的疗法。然而，使用抗p40亚基单克隆抗体--优特克单抗治疗28周后，碱性磷酸酶只有轻微下降，被认为无效。其他T细胞靶向疗法，包括结合细胞毒性T-淋巴细胞抗原（CTLA-4）（阿巴西普）或拮抗白细胞分化抗原（CD）40（FFP104）的疗法，正在研究中。需要注意的是，在小鼠PBC模型中应用CTLA-4 Ig阻止了胆管炎症状出现（AMA产生、肝内T细胞浸润和胆管损坏）并降低了既定小鼠疾病的疾病严重程度。动物模型显示，当疾病已进展且胆汁已累积时，与法尼酯X受体亲和力更高的鹅去氧胆酸类似物--奥贝胆酸（OCA）可减少胆汁合成、促进分泌并诱导肝脏再生。此外，近期一项III期试验显示，与安慰剂相比，OCA作为单药或与UDCA联用12个月可降低碱性磷酸酶和总胆红素水平。基本上，UDCA是PBC的基础治疗方法，13-15mg/kg的剂量可保证最佳胆汁富集，使50%患者的碱性磷酸酶水平恢复正常。只有与UDCA联用时才能开始其他免疫抑制治疗。

晚期PBC患者可能需要肝移植，移植后的1年和5年生存率分别为92%和85%。复发较常见而且似乎受免疫抑制剂影响，复发后建议使用UDCA，这也是安全的做法。

原发性硬化性胆管炎（PSC）

PSC是一种原因不明的进展性胆汁淤积性肝病，表现为任何大小的胆管出现慢性炎症特征且与显著的发病率和死亡率有关。与PBC相比，PSC可影响胆管树的所有胆道，包括影像学检查可见的肝外胆管，和肝脏组织学看到的小胆管。PSC在北欧和美国的发病率约为万分之一，但在南欧和亚洲没那么常见；近期明尼苏达州奥姆斯特德县的数据显示，男女发病率分别为20.9/100,000和6.3/100,000。不同于PBC和AIH，PSC更常累及男性，男女之比2:1。

临床特征

PSC症状通常不具特异性，细菌性胆管炎的症状包括腹痛、黄疸和发热，晚期症状包括失代偿性肝硬化或肿瘤的典型症状。一般情况下，PSC并发胆管狭窄引起的偶发性细菌性胆管炎。离散的患者亚组表现为小胆管或重叠综合征变化。由于症状没有特异性，PSC通常在健康个体或IBD患者进行常规血液检查时发现。检查明确显示生化胆汁淤积模式，以血清碱性磷酸酶和γ谷氨酰转移酶水平升高为代表，但直到晚期肝功检查都是正常的。影像学检查（尤其是胆管MRI或内镜）是有用的诊断工具，因为其可发现典型的肝内或肝外胆管狭窄和扩张。诊断PSC一般没有必要做肝脏活检，除非是小胆管PSC，需要组织学检查。这种形式PSC的自然病程相当温和，只有少数患者（12%）会进展为典型PSC。从确诊到肝脏相关死亡或肝移植的时间跨度中位数为18年，预后受胆管癌（CCA）影响。CCA在慢性胆系炎症中更常见且难以与狭窄性PSC区分。

与风湿性疾病的关联

PSC与IBD的关系已明确。近70%的PSC患者存在IBD，常表现为轻度无症状形式，而7% IBD共患PSC。银屑病患者常有肝功能异常，通常归因于非酒精性脂肪肝或酒精性脂肪肝。然而，在泛发性脓疱型银屑病（与真皮外表现相关的一种较不常见的银屑病）中，可出现胆管受累，肝脏活检观察到了中性粒细胞性胆管炎，而磁共振胰胆管造影也表现出类似PSC的特征。 

自身抗体

与其他自身免疫性肝病相比，自身抗体在PSC诊断中的作用有限，因为其灵敏度和特异性均较低；例如，只有一小部分PSC患者（33%）为 pANCA阳性。只有重叠AIH的PSC患者通常会检测到血清ANA。

治疗

PSC的治疗需求在很大程度上未得到满足，目前包括药物和内镜方法，肝移植较少。一些临床试验研究了UDCA的效果，但结果是矛盾的。总体来说，可用证据表明虽然UDCA是使用最多的处方药，但它没有使PSC病程产生实质变化。然而，大剂量UDCA（20mg/kg/d）或norUDCA（侧链缩短的UDCA同源物）似乎可降低生化胆汁淤积指标和进展速率，并可能避免结肠癌形成（特别是UC/PSC重叠患者）。基于这些不确定的数据，UDCA在PSC中的应用差异很大，表明地区性做法是趋势而不是科学。内镜干预适用于治疗复杂的PSC，用于扩张一般胆管的短段和长段狭窄以及靠近分叉处的肝管的长段狭窄。一旦再狭窄发生可以反复治疗，因此生存率高于未经内镜治疗的患者。生物制剂主要是anti-TNF，被用于共患IBD或风湿性疾病的PSC患者，可改进实验室检查结果，但PSC患者一般会被IBD临床试验排除，因而无法得出关于其疗效的确切结论。另外，PSC具有重要的肝移植指征，因为患者比对应的PBC患者年轻。延长随访发现移植患者的复发率为20%-40%。复发后UDCA是否能够延长生存期仍是一个争论点。

重叠综合征

根据生化、组织学和影像学分析，自身免疫性肝病与风湿性疾病相似，可重叠和表现为肝细胞和胆管细胞模式。如若不经治疗，这些患者将更快进展为肝硬化和肝衰竭。AIH-PBC重叠综合征存在于10%成年AIH患者中，而AIH-PSC重叠综合征累及6%-8%儿童、青少年和青年AIH患者；PBC-PSC重叠综合征极其罕见（表5）。除了重叠综合征，也有少数从PBC过渡到AIH、从AIH过渡到PBC或从AIH过渡到PSC的案例。

表5.重叠综合征的诊断特征

AIH可具有非典型表现，血清碱性磷酸酶水平升高、AMA阳性、组织学胆管损伤/缺失特征、或胆管造影发现局灶胆管狭窄和扩张。这些表现均为重叠综合征的特点。重叠综合征的线索包括：

（1）血清碱性磷酸酶水平高于2倍正常上限（ULN），

仅见于20%的AIH患者；

（2）血清GGT水平高于ULN，治疗期间未改善或恶化；

（3）AMA阳性；

（4）组织学发现胆管损伤或缺失；

（5）共患IBD；

（6）皮质类固醇治疗无效或不完全缓解。

PBC重叠特征通常是指被诊断为AMA阳性的PBC患者同时发生AIH，而不是恰好存在AMA的AIH患者。约5%没有其他胆系特征（血清学重叠）的AIH患者存在AMA，但AMA可能消失或持续几十年而不演变为PBC。约4% PBC患者同时具有AIH特征。2种不同的评分系统被用于评估重叠AIH的PBC患者：（1）IAIH-G评分；（2）存在以下其中2种情况（i）ALT水平5倍于ULN，（ii）IgG水平2倍于ULN和/或 anti-SMA抗体阳性，以及（iii）肝脏活检显示中到重度门静脉周或隔膜周炎症。PBC/AIH重叠综合征也指先发生PBC然后AIH的患者，这种情况发生于2.4%的案例。在这些案例中，患者先被诊断为AMA阳性的PBC并且最初在UDCA治疗下生化指标得到改善；随后，患者出现AIH临床特征，失去AMA阳性，肝脏组织学显示为典型AIH并对免疫抑制疗法产生应答。

术语自身免疫性胆管炎最初用于表示AMA阴性PBC，可能存在血清ANA。近期，一个更广义的概念出现了，包括：（1）血清ANA和/或SMA阳性和/或高γ球蛋白血症；（2）免疫荧光检测显示血清AMA阴性；（3）具有胆汁淤积性和肝细胞损伤的生化和/组织学特征；（4）排除慢性病毒性、代谢性或毒性肝病。该定义可能将具有非典型表现的PBC、小胆管PSC、特发性成人肝内胆管缺失症、胆管损坏的AIH、共患AIH和小胆管PSC、以及典型疾病的各个过渡期纳入其中。在这个问题上仍需达成共识，由于重叠综合征属于罕见疾病，其发病率低，其诊断标准的标准化受到阻碍。

慢性自身免疫性肝病的骨代谢问题

自身免疫性肝病和肝硬化并发症的管理进步提高了患者的生存率。然而，更高的生存率，加上人口老龄化，增加了骨质疏松症等并发症的风险。骨质疏松症与骨折风险增加有关，在肝硬化患者（不管肝病原因是什么）中增加至2倍以上且在肝移植后持续数年。此外，接受糖皮质激素治疗的AIH患者骨量减少更多。

根据世界卫生组织定义，骨质疏松症的诊断标准是骨密度低于正常成人峰值不足2.5个标准差，并经过性别校正（T值）。该定义的局限性在于它是根据绝经后期白人女性而不是肝病患者确定的。因此，有些研究者喜欢用肝性骨营养不良这个词，虽然其也包括软骨病。

我们并不完全了解肝硬化相关骨质疏松症的机制，但一般认为肝病和骨病之间的关联在于骨转换失衡，取决于成骨细胞和破骨细胞活性。虽然对PBC相关骨质疏松症的确切机制也不了解，但证据表明激素平衡、遗传学和胆汁淤积可促使骨结构和密度改变。至于PBC相关骨质疏松症由骨形成减少（骨更新率低）还是骨吸收增加（骨更新率高）引起，仍存在争议。但是，近期数据表明骨形成是起因。肝硬化与特异性生长因子水平下降有关，比如胰岛素样生长因子1，其削弱成骨细胞功能和骨形成；严重的胆汁淤积可使石胆酸累积，抑制成骨细胞活性并干扰骨形成的遗传调节。

根据诊断形式和肝病病因不同，骨质疏松症在肝硬化患者中的发病率为12%-70%，其中胆汁淤积性疾病发生骨质疏松症的概率较高（20-44%，即使没有确诊肝硬化）。此外，骨折率在胆汁淤积性疾病中也有所升高，根据肝功能不同骨折率范围在13%-22%。

骨质疏松症筛查是肝病管理的重要组成部分，而且指南表示肝硬化和PBC患者应通过双能X线吸收测定法（DXA）进行筛查。如果初始结果正常，则每1-3年应重复一次DXA检查以评估是否存在显著骨质流失，复查时间取决于其他风险因素（体重指数＜19kg/m2、大量饮酒、吸烟、更年期提前 [年龄＜45岁]、糖皮质激素使用＞3个月、或脆性骨折家庭史）。另外，在肝移植之前应测量骨矿物质密度（BMD）。

实验室检查也有助于评估骨代谢情况，包括血清钙、25-羟基维生素D、磷、骨钙素、I型前胶原羧基端肽、甲状旁腺素（PTH）、以及尿I型胶原氨基末端肽和尿钙。每1-2年应检查钙、磷、25-羟基维生素D和PTH。

骨质疏松症的治疗基于研究绝经后期女性的试验结果，几乎没有研究纳入肝病患者。教育策略包括消除可修正的风险因素，比如吸烟和饮酒。补充钙和维生素D是骨质疏松症治疗的一部分。总钙摄入应达到1.0-1.5g/d，最好是从饮食中摄取，这样能够提高患者的依从性。可口服胆钙化醇（维生素D3）1000-4000IU/d或钙化醇（维生素D2）50,000 IU/mo。由于骨化三醇（1,25-二羟胆钙化醇或1,25-二羟维生素D3）是最终的活性维生素D代谢物，它可能是更好的肝病治疗方法。骨化三醇的日口服剂量通常为800IU，但也可以采取5000 IU的周剂量。在改善PBC患者的BMD方面，单独补充钙和维生素D不如激素替代疗法。然而，维生素D缺乏的胆汁淤积患者进行适当补充是有用的，尤其是服用消胆胺的患者，因为这种药物会影响维生素D吸收。

双膦酸盐是肝硬化相关骨质疏松症的治疗选择，因为其吸附于骨表面并防止再吸收。然而，对于肝病患者的干预阈值可能低于普通人群，因为PBC T值低于-1.5与显著的脊椎骨折风险有关。近期一项PBC相关骨质疏松症治疗的随机化对照试验表明，每月使用伊班膦酸和每周使用阿仑膦酸可增加骨量并且在安全性上两者相当，不过月治疗方案的依从性更高。此外，双膦酸盐和特立帕肽可降低长期服用糖皮质激素的患者发生脊椎骨折的风险。激素替代疗法对于PBC相关骨质疏松症没有任何益处，但其不再是慢性胆汁淤积的禁忌。最后，使用UDCA治疗PBC对于骨质可能也有好处，因为UDCA可增加成骨细胞分化和矿化，中和黄疸患者的石胆酸、胆红素和血清对于成骨细胞的不利影响。

总 结

肝病和风湿性疾病共存是需要跨学科协作进行个体化治疗的典型范例。出于肝脏安全性考虑，使用抗风湿药物（比如甲氨蝶呤）治疗自身免疫性肝病患者是不够的，而肝脏检查变化会引起不必要的担心。此外，虽然没有足够的肝脏病学数据，但新的生物制剂对具有不止一种情况的患者可能有益。慢性肝病相关骨健康迅速恶化是明显需要胃肠病学与风湿病学合作的领域。随着目前对个性化医疗的关注，自身免疫性肝病和风湿性疾病共存正是开发和研究共享临床实践益处的理想领域。