可溶性ST2与心力衰竭

编者按：本期的“专家论坛”我们请到了中国医学科学院阜外医院张健教授为大家带来权威的学术信息。张健教授作为研究心力衰竭的“大咖”，本次为我们介绍了他主持的三项关于可溶性ST2在心力衰竭中诊断作用的研究。张健教授首先进行的研究是观察住院心力衰竭患者血浆可溶性ST2水平与其他指标的相关性，探讨了其对心衰患者死亡的预测价值。在确认了此项指标对于心衰患者的诊断价值之后，张健教授又继续推进研究，开展了一项探讨北京地区社区人群可溶性ST2的血浆水平及其影响因素的研究，建立了健康人群可溶性ST2血浆水平的正常参考值范围，并提出性别是影响健康人可溶性ST2血浆水平的主要因素。在前两项研究完成后，张健教授进一步探讨了血浆三种标记物变化在晚期心力衰竭患者心血管事件预测中的作用，得出结论，晚期心衰患者治疗后标记物的水平较入院时具有更强的心血管事件预测能力，且可溶性ST2可以更有效评估晚期心衰患者的心血管事件风险。

                       可溶性ST2与心力衰竭                     文丨张健

张健，医学博士、主任医师、教授、博士研究生导师。现任国家心血管病临床医学研究中心副主任、中国医学科学院阜外医院心力衰竭中心主任和心衰重症监护病区HFCU主任。担任中国医师协会心力衰竭专业委员会主任委员、中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组副组长。从事内科临床工作30多年，近20年主要从事心力衰竭和心血管病急重症抢救的临床和研究工作，特别是在心肌病、心肌炎、感染性心内膜炎、急性和慢性心力衰竭，冠心病缺血性心力衰竭等的诊断和治疗方面有着丰富的临床经验。

一、可溶性ST2对心力衰竭患者死亡的预测价值

心力衰竭（心衰）是由多种病因导致的一种复杂的心功能不全临床综合征。虽然心衰的治疗方面已经取得了很大进步，如抑制神经内分泌激素、心脏同步化及左心室辅助装置治疗等，但心衰患者5年病死率仍可高达50%。准确地鉴别高危心衰患者有助于临床医师采取更为积极的治疗方案。目前大量研究证实B型利钠肽（BNP）及N末端B型利钠肽（NT-BNP）可以有效地预测心衰患者的不良事件，然而由于多种病理生理学机制参与了心衰发生发展，我们需要联合更多的生物学标记物来对患者进行危险评估。

可溶性ST2（sST2）作为一种新的心脏标记物，认为其与心肌成纤维细胞的激活及心肌重塑有关，国外已有多项研究报道sST2水平升高与心衰患者预后密切相关，但亚洲尚未见有关该标记物的大规模人群研究。本研究主要分析住院心衰患者sST2的特点及其对死亡的预测价值。

资料与方法

1. 研究对象：人选2009年3月至2012年7月阜外心血管病医院心力衰竭中心以心衰为主要原因住院的患者1,244例。心衰诊断标准参照我国心衰指南，由2名心脏专科医师确诊。

入选标准：（1）具有呼吸困难、运动耐力明显下降和（或）水肿等症状，结合查体、超声心动图及胸片明确诊断为心衰的患者。（2）性别不限，年龄＞18岁。患者心衰病因包括冠心病、心肌病及瓣膜性心脏病。

排除标准：入院时确诊为急性冠状动脉综合征、肿瘤及肺动脉栓塞的患者。多次入院的患者以第一次入院情况为准。所有入选患者均签署知情同意书。

2．研究方法：于入院时收集并记录所有入选患者的人口统计学特点、查体结果、纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级、心衰病因、伴随疾病及用药等情况。所有患者均根据指南给予标准治疗。人院48h内对患者行超声心动图检查评价心脏结构及左心室功能。患者出院后每3个月通过电话或门诊进行随访，评估患者死亡事件的发生情况。如果患者进行心脏移植手术本次研究随访终止。

3．生物标记物测定：入选患者均于入院12h内留取静脉血并离心，乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝后于-80℃冰箱保存备用。采用电化学发光免疫法测定血浆N末端B型利钠肽原（NT-proBNP），药盒为美艾利尔NT-proBNP免疫测定试剂盒，测量范围20～35,000ng/L，批内及批间变异系数均＜6.5%。酶联免疫吸附法测定血浆sST2浓度，药盒由Critical Diagnostics公司提供，测量范围3.1~200μg/L，批间及批内变异系数＜10%。所有血标本冻融次数不超过1次，平均储藏时间为（3±8）个月。

4．统计学分析：采用SPSS 19.0及Stata 11.2数据统计包进行统计学分析。计量资料的正态性分布采用Kolmogorov-Smironov检验，符合正态分布的计量资料以x±s表示，非正态分布的计量资料采用中位数（M）及范围（Q1～Q3）表示，计数资料采用频率或率。双变量相关采用Spearman相关分析，采用逐步回归法建立多重线性回归模型。符合正态分布的2组比较采用t检验，2组以上采用方差分析。不符合正态分布的2组比较采用Mann-Whitney U检验，2组以上采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料比较采用x2检验。多因素Cox回归用于分析sST2与死亡的关系，分析中有非正态分布的参数进行自然对数的log转换，分数多项式方法用于描述sST2与死亡的关系。ROC曲线下面积用于判定sST2及NT-proBNP的预测能力。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1. 入选患者的基本情况：研究共入选l,244例因心衰住院的患者，随访1年后193例患者死亡，19例患者因心脏移植而终止随访，8例患者失访（均已完成前6个月随访）。患者平均年龄（57.8±15.4）岁，男性为主（70.6%），主要病因为冠心病和扩张型心肌病。患者平均左心室射血分数（LVEF）为（43.0±14.7）%，LVEF≤40%者603例占48.5%。sST2的中位数为37.2μg/L。根据终点事件将患者分为死亡组与非死亡组，两组患者基线比较见表1。

2．sST2分布及相关性分析：将所有患者按NYHA心

功能分级分组，统计后发现随着心功能级别的增高，sST2水平亦逐渐增高，各组间差异有统计学意义（P＜0.001）。LVEF降低的心衰患者sST2浓度明显高于LVEF保留的患者（P＜0.001）。Spearman相关分析显示sST2与NT-proBN（r=0.459）、NYHA分级（r=0.335）、心率（r=0.226）呈正相关（P均＜0.001），与LVEF（r=-0.179）、收缩压（r=-0.210）、血钠（r=-0.223）、总胆固醇（r=-0.199）、肾小球滤过率（r=-0.126）呈负相关（P均＜0.001）。与左心室舒张末期内径（LVEDD）无明显相关性（P=0.07）。多元线性回归模型结果显示LnNT-proBNP（β=0.264）、血钠（β=-0.032）和总胆固醇（β=-0.053）可预测LnsST2（P均＜0.001），决定系数R2=0.257。

3．sST2对心衰患者死亡的预测价值：死亡组患者血浆sST2水平明显高于非死亡组（P＜0.001）。采用多因素Cox回归模型分析，在调整年龄、是否患有糖尿病、NYHA心功能分级、LVEF、收缩压、血钠、肾小球滤过率、NT-proBNP、人院前是否应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拈抗剂（ACEI/ARB）和β受体阻滞剂后，sST2水平与1年内死亡明显相关（P＜0.001），LnsST2每变化一个单位风险增加1.87倍（表2）：利用分数多项式方法捕述Cox回归模型中sST2水平与log死亡相对风险的关系（图1），做sST2及NT-

proBNP对死亡判定的ROC曲线，其中sST2曲线下面积为0.776，与NT-proBNP曲线下面积为0.775无明显区别（P=0.98）但二者联合曲线下面积为0.813，明显高于sST2（P=0.00l5）及NT-proBNP（P=0.0003）（图2）。Youden指数选取sST2预测的最大灵敏度和特异度，当sST2水平为47.8μg/L时，灵敏度为0.68，特异度为0.75，阳性预测值为0.33，阴性预测值为0.93。同时该切点与分数多项式所描述sST2与死亡相对风险的交叉点大致相同，提示sST2水平大于该切点患者死亡风险明显提高，如以陔点做生存曲线分析我们发现sST＞47.8μg/L的生存曲线明显高于sST2≤47.8μg/L，log-rank检验P＜0.001（图3）。

讨 论

ST2是白细胞介素-1受体家族成员，主要包括跨膜型ST2（ST2L）和sST2两种异构体，它们可以和共同的配体IL-33结合而发挥生物学作用，最早认为ST2主要由巨噬细胞或CD4+T辅助淋巴细胞释放并参与炎症和免疫反应，最近研究发现当心脏受到机械性牵张刺激时，心肌细胞及心肌成纤维细胞该蛋白表达水平增高，其中以sST2升高为主，IL-33/ST2L信号通路具有抑制心肌肥厚、拈抗心肌重塑的作用，而sST2则以“诱饵受体”的形式和ST2L竞争与IL-33的结合位点，从而抑制IL-33/ST2L信号通路的心脏保护作用。这也表明sST2水平升高可能与潜在的心血管风险增加有关。

本研究采用的试剂盒为高敏ST2检测试剂盒．可以更精确地检测血浆或血清中sST2水平。本研究发现心衰患者血浆sST2水平和多项临床指标存在一定相关性，特别是其随心功能分级的严重程度增加而呈上升趋势一此外，sST2与NT-proBNP呈中度相关，提示这2种标记物可能通过不同的病理生理途径参与了心衰发生、发展。未发现sST2与LVEDD存在明显相关性，其可能受服用改善心肌重塑的药物如β受体阻滞剂或ACEI/ARB的影响。

多项来自西方的研究表明，sST2可作为急性心肌梗死、慢性或急性心衰患者不良事件的预测因子。与以上研究相似，本研究在对住院心衰患者随访1年后进行多因素Cox回归分析，发现在调整了年龄、是否患有糖尿病、NYHA心功能分级、LVEF、收缩压、血钠、肾小球滤过率、NT-proBNP、入院前是否应用ACEI/ARB和β受体阻滞剂后，患者入院时sST2水平与住院心衰患者1年内全因死亡明显相关，LnsST2每变化一个单位死亡风险增加1.87倍。在预测能力方面，虽然sST2与NT-proBNP的ROC曲线下面积相当，但联合应用这两种标记物可以明显提升预测全因死亡的能力，体现了多种标记物联合对心衰患者的预测价值。Youden指数选取sST2预测死亡的最佳切点为47.8μg/L，这一切点极其接近通过分数多项式方法分析所划分的低危与高危患者的切点（曲线与log相对风险为0的交叉点所对应的sST2浓度），鉴于以上sST2浓度切点将住院心衰患者分为低危组（sST2≤47.8μg/L）和高危组（sST2＞47.8μg/L），通过生存曲线发现低危组患者的生存曲线明显高于高危组。

虽然入院时基线sST2水平呵作为心衰患者危险评估的简单方法，但患者sST2浓度可能随着病情发展而变化，圈外已有研究发现sST2浓度的变化同样可以预测心衰或心肌梗死患者不良事件的发生。此外，sST2预测风险的能力还受到药物干预的影响，最近Gaggin等选取151例慢性心衰伴有左心室功能异常（LVEF≤40%)患者，分别根据病情给予不同剂量的β受体阻滞剂，所有β受体阻滞剂均根据标准换算成美托洛尔剂量，随访10个月观察心血管不良事件，将患者根据β受体阻滞剂剂量（≥50mg与＜50mg）及sST2浓度（＞35μg/L与≤35μg/L）分为4组后发现，低剂量β受体阻滞剂加高浓度sST2浓度患者的心血管事件风险明显高于高剂量β受体阻滞剂加高浓度sST2浓度的患者。提示sST2浓度可能在指导治疗方面具有价值。

总之，通过对大规模住院心衰患者随访及人院时血浆sST2检测，发现基线sST2水平可以独立预测住院心衰患者1年死亡风险，当其与NT-proBNP联合应用时可增加对患者死亡的预测能力。

二、北京地区人群可溶性ST2血浆水平的参考值范围及影响因素

ST2是白细胞介素（白介素）-1受体家族中的一员，包括2种异构体，即配体型ST2（ST2L）和可溶性ST2（sST2），前者与白介素-1结合发挥抗细胞凋亡的作用，后者则是白介素-1的诱捕受体，拮抗白介素-1的有益生理作用。sST2游离于血浆，易于检测，目前是一种新的心脏标志物，其水平升高与急慢性心力衰竭（心衰）、急性心肌梗死的预后密切相关。由于既往检测方法不敏感，sST2在健康人群中的分布及影响因素研究较少，国内则未见基于大样本的关于健康人群sST2血浆水平分布及正常参考值范围的研究。本研究通过高敏酶联免疫吸附法测定了北京地区社区人群的sST2血浆水平，探讨健康人sST2血浆水平的参考值范围。

 资料与方法

1. 研究对象及临床资料收集：2012年3至8月在北京2个社区中招募研究对象，通过调查问卷收集研究对象的人口学特征、既往病史、服药情况。进行常规体格检查，并收集身高、体质量、收缩压、舒张压等指标，计算体质指数（BMI）。无疾病史和查体正常的对象均行心电图检查初步排除心脏疾病，行实验室检查包括空腹血糖、血脂、肝肾功能等。上述初步检查均无异常的研究对象进一步行超声心动图检查评价心脏大小和左心室射血分数。

人选标准：既往无肺部疾病、败血症、重大创伤、心脏疾病等病史，未曾服用过心血管类药物。超声心动图检查心脏结构及功能均正常、心电图正常且为窦性心律、体检无收缩期3/6级及以上杂音或舒张期杂音。连续3次测量血压，收缩压＜140mmHg（1mmHg=0.133kPa)，舒张压＜90mmHg。空腹血糖＜7.0mmol/L。肾小球滤过率估计值（eGFR）＞60ml·min-1·1.73m-2。BMI＜30kg/m2 。

符合人选标准的对象定义为社区健康人，纳入研究，研究对象均能充分理解并签署知情同意书。

2. sST2血浆水平测定：清晨空腹抽取静脉血2ml，乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝后存储于-80℃冰箱至检测。采用PresageTM ST2酶联免疫吸附法检测试剂盒测定sST2血浆浓度，试剂盒由Critical Diagnostics公司提供，测量范围3.1-200μg/L，批间及批内变异系数＜10%。

3. 统计学分析：采用SPSS 19.0及R语言3.1.2软件进行统计分析，连续变量以x±s或M（Q1，Q3）表示，分类变量以频数（百分比）表示。采用Kolmogorov-

Smironov检验连续变量整体分布，sST2非正态分布，采用Mann-Whitney U检验比较组间水平。进入法多重线性回归模型分析sST2的独立影响因素。分别采用经验法和分位数回归法建立参考值范围。以P＜0.05为差异有统计学意义。

 结 果

1. 人群临床特征及sST2分布：符合人选标准的健康人共1,334名，其中男性占44.8%（597名），女性占55.2%（737名），平均年龄（52.2±15.5）岁。血压、血糖、血脂、肾功能及心脏超声指标均在正常范围内。见表1。

sST2在健康人不同性别间均呈偏态分布（见图1）。健康男性sST2血浆水平明显高于健康女性［M（Q1，Q3）：22.9（16.4，31.8）μg/L比17.1（11.4，24.7）μg/L，P＜0.01］。

2．sST2的影响因素：sST2进行自然对数转换，将年龄、性别、BMI、收缩压、舒张压、吸烟引入多重线性回归模型，性别是影响sST2的独立因素，男性与sST2血浆水平呈正向相关，年龄、BMI、血压水平及吸烟不产生显著影响。单独在男性健康人中建立回归模型，年龄表现为影响sST2血浆水平的负向因素（见表2）。

3. 健康人群的sST2血浆水平的参考值范围：健康人总人群第2.5、50、95和97.5百分位sST2值分别为4.7、19.4、42.2和48.3μg/L。将年龄分为＜45岁、45～54岁、55～64岁和≥65岁4个年龄段，分别采用经验法和分位数回归法，根据性别和不同年龄段估计健康人群sST2血浆水平的正常参考值范围（见表3）。两种方法在第2.5和50百分位时趋势类似，但在第95和97.5百分位时则表现有差异。

经验法分析结果显示男性参考值范围（第2.5～97.5百分位）为5.7-53.5μg/L，女性为4.4～42.4μg/L。心血管疾病状态下，sST2血浆水平升高，故可采用单侧第95百分位数值作为区分疾病状态的上限值，男性为47.2μg/L，女性为37.2μg/L。各年龄段中男性sST2血浆水平均明显高于女性，年龄＜65岁时各年龄段P＜0.01，年龄≥65岁时P=0.001。尽管年龄对总体人群的影响趋势并不明显，但经验法显示年龄＞65岁时两性别sST2均处于较高水平。

 讨 论

sST2是一种新的心脏标志物，在多种心脏疾病包括心衰、心肌梗死中有重要的临床应用价值，目前多数研究集中于探讨疾病状态下sST2的血浆水平，而对于健康人群该指标的分布及正常值范围国内外报道均较少。本研究大规模地调查了国内健康社区人群sST2的血浆水平，建立了sST2血浆水平的正常参考值范围，并分析了影响健康人sST2血浆水平的因素。虽然sST2目前尚未广泛应用于实际临床工作，但鉴于其在心血管疾病中具有良好的应用前景，尤其对心衰预后的判断具有较高价值，正常参考值的建立能够为疾病状态sST2的解读提供依据。

本研究依托2大社区人群的体检资料，人选条件严格，研究对象除常规填写调查表、体检、化验外，均经心电图及超声心动图确认了心脏结构、功能正常，排除了潜在心脏疾患对sST2的影响，可代表健康人群。入选健康人群数目大，年龄范围跨度广，各年龄段人数较均衡，可较全面反映健康人群情况。

我们采用超敏酶联免疫吸附法测定sST2血浆水平，本研究男性参考值范围（第2.5～97.5百分位）为5.7-53.5μg/L，女性为4.4-42.4μg/L，男性sST2上限值与Framingham研究和Lu等报道的美国人群基本接近，高于Dieplinger等报道的欧洲人群，女性sST2上限值则均高于既往研究，可能与人种差异有关。本次研究对象入选标准基本与Framingham心脏研究类似，只是没有行肺功能检查除外引起限制性通气功能障碍的肺纤维化疾病，不过考虑肺纤维化发病率低，且人选对象本身均无相关临床表现，故基本可除外亚临床肺纤维化对本次研究中sST2测定造成的影响。此外，国内一项研究纳入300名华东地区表面健康正常人，男性sST2参考值范围为10.2-41.0μg/L，女性为8.9-28.1μg/L，一方面可能是不同地域人群sST2血浆水平有差别，另一方面本研究人组的对象例数更多且进行了较全面检查，可更客观地反映正常人群特征。

本研究将可能影响sST2血浆水平的因素包括性别、年龄、BMI、收缩压、舒张压和吸烟纳入回归模型。结果显示性别是影响健康人sST2血浆水平的最主要因素，男性sST2血浆水平明显高于女性。性别对sST2的影响在健康人中的研究结果基本是一致的，可能与雌激素水平有关，雌激素替代治疗的女性sST2血浆水平最低。慢性心衰时，男性sST2血浆水平仍高于女性，但两性别间sST2血浆水平与预后的关系是相似的。急性心衰时sST2血浆水平在人院时无性别间差异，而出院时仍是男性高于女性。年龄对sST2血浆水平的影响并无确切、一致的结论，Framingham研究观察到随着年龄增长sST2血浆水平有轻微上升趋势，另一项研究则显示在男性和女性中均未见年龄与sST2血浆水平相关。本次研究只在男性健康人中显示年龄可能是影响sST2的负向因素，但影响程度低，而进一步在男性中观察各年龄段sST2的血浆水平，则发现sST2随年龄增长呈波动性变化。既往有研究显示健康人中舒张压与sST2显著相关，可能与心脏后负荷增加及心肌张力有关，本研究未发现这种相关性，不过关于血压、BMI对sST2的影响未来可在更大样本或专门设计的相关研究中证实。

本研究的局限性在于人选人群来自北京社区，地域因素对sST2血浆水平的影响无法进一步探讨，参考值范围可能无法代表中国其他地区的实际情况。

三、血浆三种标记物变化在晚期心力衰竭患者心血管事件预测中的作用

慢性心力衰竭（心衰）患者在接受指南指导的药物治疗后，仍有一部分可进展或表现为严重的心衰，临床上属于难治性终末期心衰（D阶段）。快速而准确地预测判断晚期心衰患者的风险有助于临床医师采取更为积极的治疗措施以延缓不良事件的发生。N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）及B型利钠肽（BNP）因可反应心输出量不足所导致的心室扩张而在临床广泛应用于心衰患者的风险评估。此外，可溶性生长刺激表达基因2蛋白（soluble growth stimulating express gene 2，sST2）因参与心肌重塑的过程而被认为 与心衰患者的预后密切相关，已有多项临床试验证实它可独立于利钠肽等其他危险因素而预测心衰患者的风险。

由于各种标志物在心衰患者发病时及治疗后的水平不同，单纯应用基线标志物进行风险预测在一定程度上会影响其临床的价值。目前国内外针对标志物预后分析的研究主要着重于入选时患者标志物的水平，较少关注标志物的动态变化对患者预后的影响，特别是sST2在晚期心衰患者治疗中的短期变化在国内外少见报道。本研究主要分析NTproBNP、BNP及sST2在晚期心衰患者治疗过程中的短期变化，以及各阶段变化值对患者心血管事件的预测价值。

1. 资料与方法

研究对象：入选2013-10至2014-01阜外心血管病医院心衰中心住院的晚期心衰患者64例，所有入选患者均属于心衰发生发展的D阶段。晚期心衰诊断标准参照2010年中国急性心衰诊断和治疗指南及2013美国心衰指南，由2名心脏专科医师确诊。

入选标准：（1）虽然经指南指导的药物治疗，但静息状态或最小体力活动仍可出现呼吸困难和（或）疲乏[纽约心脏协会（NYHA）心功能分级III~IV级]。（2）有液体潴留的体征和（或）伴有低血压。（3）严重心功能异常的客观证据包括下面其中之一：① 左心室射血分数（LVEF）＜30%；② 入院漂浮导管示平均肺毛细血管楔压＞16mmHg和（或）右心房压＞12mmHg（1mmHg=0.133k Pa）；③ 排除非心脏原因所致血浆NT-proBNP或BNP明显升高（BNP＞400pg/ml或NT-proBNP＞1500pg/ml）。（4）活动耐力严重受损包括下面其中之一：① 无法进行体力活动；② 6分钟步行实验≤300m。（5）在最近6个月内至少一次因心衰住院。将入选患者分为6个月发生心血管事件组（n=24）与未发生心血管事件组（n=40）。

排除标准：入院时确诊为急性冠状动脉综合征、肿瘤、肺动脉栓塞、肾功能衰竭、肾小球滤过率＞60ml/（min·1.73m2）及住院6天内死亡的患者。所有研究患者均签署知情同意书。

研究方法：于入院时收集并记录所有入选患者的人口学特点、查体结果、NYHA心功能分级、心衰病因、伴随疾病及用药等情况。所有患者均根据中国心衰指南给予标准治疗。入院48h内对患者行超声心动图检查评价左心室功能。患者出院后每月通过电话或门诊进行随访，评估患者入院后6个月内心血管事件的发生情况。

生物标志物测定：入选患者均于入院时、入院后3天及6天三个时间段留取静脉血于乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管后并离心，部分血浆立即进行NT-proBNP及BNP的测量，药盒为美艾利尔NTproBNP及BNP 荧光免疫测定试剂盒，测定范围NT-proBNP为20~3,5000pg/ml，BNP为5~5000pg/ml。剩余血浆于-80℃冰箱保存备，研究终止后采用酶联免疫吸附法测定血浆sST2浓度，药盒由Critical Diagnostics 公司提供（上海瑞缔国际贸易有限公司代理），测量范围3.1~200.0ng/ml，所有血标本冻融次数均不超过1次。

统计学分析：采用SPSS19.0数据统计包进行统计学分析。计量资料的正态性分布采用Kolmogorov-Smironov检验，符合正态分布的计量资料以x±s表示，非正态分布的计量资料采用中位数（M）及范围表示，计数资料采用频率或率。符合正态分布的2组比较采用t检验。不符合正态分布的2组比较采用用Mann-Whitney U检验，2组以上采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料比较采用χ2检验。双变量相关采用Spearman相关分析。ROC曲线下面积用于判定三种标志物的变化值及不同阶段水平对心血管事件的预测能力。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2. 结 果

入选患者的基本情况：研究共顺序入选64例因晚期心衰住院的患者，自入选时随访6个月后，5例患者因心衰加重住院，1例心脏移植，18例发生心血管死亡（16例因心衰加重死亡，2例猝死）。患者平均年龄（60.6±17.4）岁，男性为主（71.8%），主要病因为冠心病和扩张型心肌病。患者平均LVEF为（31.5±11.2）%。NT-proBNP、BNP及sST2三种标志物的中位数分别6,704pg/ml，1,105pg/ml及33.6ng/ml。入选患者6个月发生心血管事件组与未发生心血管事件组之间基线资料比较见表1。除LVEF、肾小球滤过率外，差异均无统计学意义。

标志物水平及变化值之间的相关性分析：以治疗后3天或6天标志物水平减去入院时标志物水平为各种标志物的变化值。Spearman相关分析显示入院时基线 sST2浓度与NT-proBNP（r=0.356，P=0.004）、BNP（r=0.595，P＜0.001）呈正相关，NT-proBNP与BNP二者亦明显相关（r=0.558，P＜0.001）。治疗后3天，BNP与sST2的变化值相关（r=0.485，P＜0.001），二者的变化值均与NT-proBNP的变化值无关。3种标志物治疗后6 天的变化值均明显相关， 其中sST2与NT-proBNP变化值的相关系数为0.296（P=0.041），sST2与BNP变化值的相关系数为0.402（P=0.005），NT-proBNP与BNP变化值的相关系数为0.441（P=0.002）。

不同阶段标志物水平与心血管事件的关系（表2）：6个月内发生心血管事件组与未发生心血管事件组基线NT-proBNP水平差异无统计学意义，其余各阶段发生心血管事件组患者的标志物水平均高于未发生心血管事件组的患者。住院后6天时，发生心血管事件组的患者NT-proBNP水平呈上升倾向，但无统计学意义，BNP与sST2水平亦无明显变化。未发生心血管事件组患者经正规心衰治疗后，住院后6天NT-proBNP及BNP较入院时水平明显下降，而sST2在治疗过程中变化仍不明显。

根据不同阶段标志物水平做6个月发生心血管事件判定的ROC曲线（图1），入院时NT-proBNP水平预测6 个月心血管事件的发生无统计学意义（P=0.109），而其他各时间段标志物水平均可预测事件的发生（P均＜0.05）。治疗6天后各标志物预测心血管事件的能力明显高于入院时的水平（P均＜0.05）。sST2在各阶段的预测能力均明显高于其他两种标志物（P均＜0.05）。

标志物变化值与心血管事件的关系（表3）：计算治疗期间患者3种标志物在3天和6天内的变化值，根据ROC曲线下面积判定标志物变化值与心血管事件的关系。只有NT-proBNP的变化值具有预测心血管事件的能力，而治疗过程中BNP及sST2水平的短期变化值无预测心血管事件的能力。

3. 讨 论

晚期心衰属于心衰发生发展的终末期阶段，如果经过积极合理的药物治疗（包括血管活性药物）或机械辅助支持可以使患者部分症状逆转，以期达到改善预后的效果。目前，用于指导心衰临床治疗的心脏标志物主要有NT-proBNP和BNP，最近一项针对利钠肽指导临床治疗的荟萃分析表明NT-proBNP指导的心衰治疗可以减少全因死亡及心衰再住院，而BNP指导的临床治疗未能减少相应的不良事件。NT-proBNP和BNP虽被证明不但与心脏的结构或功能具有一定的相关性，而且对血流动力学的变化反应时间较快，可以较好反应患者当时的病情变化，但单一的病理生理途径并不能完全反应心衰发生发展的复杂过程。ST2作为一种新的心脏标志物，属于白细胞介素受体家族，目前已被国内外指南认可并应用于心衰患者的风险评估。它的两种异构体跨膜型ST2（ST2L）和sST2可以和共同的配体白细胞介素-33（IL-33）结合而发挥生物学作用，其中IL-33/ST2L信号通路具有抑制心肌肥厚、拮抗心肌重塑的作用。心脏在机械性牵张刺激下，心肌细胞及心脏成纤维细胞这两种蛋白表达均增加，以sST2增加为主，它可以通过“诱饵受体”的形式与ST2L竞争IL-33的结合位点，从而抑制IL-33/ST2L信号通路的心脏保护作用。了解各种标志物在晚期心衰患者的变化特点有助于临床医生快速判断患者病情的变化及早采取积极措施改善预后。

本研究在针对晚期心衰患者的治疗发现，6个月内发生心血管事件的患者治疗6天内血浆NTproBNP中位数均大于5,000pg/ml，BNP中位数均大于1000pg/ml，sST2中位数大于60ng/ml，且各标志物在治疗期间无统计学变化意义，甚至NTproBNP水平有上升的趋势，提示标志物水平较高且对治疗不敏感的患者预后差。虽然未发生心血管事件患者在治疗期间血浆sST2水平不像NT-proBNP和BNP呈下降趋势，但其血浆浓度自入院到治疗后6天一直处于较低水平，提示sST2浓度可能不随着心衰治疗在短期内发生明显变化，这一点与国外慢性心衰研究相似，Kaspar Broch选取CORONA研究中年龄大于60岁、伴有左心室功能异常（LVEF≤40%）、因缺血所导致慢性心衰的患者1,449例，在标准治疗3个月后患者血中sST2浓度未发生明显变化。而对于病情严重的心衰患者（NYHA III~IV级）sST2的变化可能发生在治疗2周以后。所以sST2的预测价值可能主要体现在其入选时基线水平的高低，这有利于临床医师快速判断晚期心衰患者的风险。现阶段有关sST2与血流动力学变化之间的关系尚不明确，临床上可否应用sST2指导短期药物治疗的效果尚需进一步研究。

本研究通过ROC曲线下面积分析各标志物变化值预测心血管事件的能力发现，只有NT-proBNP的短期变化值可以预测事件的发生，这可能与NTproBNP的半衰期长于BNP，血液中稳定性较好有关，这一结果与荟萃分析发现NT-proBNP优于BNP指导心衰患者药物治疗相符。虽然在未发生心血管事件组患者BNP水平呈下降趋势，且与NT-proBNP的变化值呈明显相关，但其整体变化值并未体现出预测心血管事件风险的能力。本研究还发现sST2在治疗不同阶段的预测能力均优于NT-proBNP和BNP，提示与其他研究的标志物相比，sST2具有稳定性好、预测能力强的特点。由于本研究入选的样本例数较少，对于晚期心衰患者，sST2预测风险的能力是否优于NT-proBNP和BNP，还需大样本队列研究进行证实，但本研究发现sST2具有不同于其他两种标志物的临床特性，这对今后进行临床研究设计提供一定的指导价值。

总之，通过对住院晚期心衰患者随访及住院期间一系列血浆标志物检测发现，治疗中NT-proBNP的变化值具有预测心血管风险的能力。治疗后标志物的水平较基线水平预测心血管事件的能力更强，因sST2在治疗期间较其他标志物的变化不明显，可用于晚期心衰患者早期心血管事件风险评估。