射血分数保留心衰的诊治

田庄, 医学博士，北京协和医院心内科主任医师，副教授，硕士研究生导师。1999年7月毕业于中国协和医科大学，获博士学位，之后进入北京协和医院工作。目前主要从事心内科常见疾病的诊治，专长于心衰心肌病、肺动脉高压的诊治及超声心动图等影像学研究。

主持北京自然科学基金1项。作为单位负责人参与十三五国家重点研发计划“罕见病临床队列研究”。

社会任职：中华医学会心血管病学分会心衰学组成员；北京医学会临床药学分会常委等

射血分数保留心衰的诊治

文丨北京协和医院 心内科 田庄

老年女性，气短水肿起病，之后发现双侧胸腔积液。在当地就诊一直纠结于是心衰所致还是结核性胸膜炎。不考虑心衰的主要原因是患者超声心动图显示左室射血分数70%，但是患者多次查血利钠肽升高，而且超声心动图还显示有左室肥厚和心房增大，并非完全正常。如何判断患者是否为心衰，如何解读超声心动图上看似无明显异常的一些结果呢？

一、病史摘要

71岁女性，主诉活动后气短及下肢水肿半年就诊。

（一）现病史

半年前开始出现活动后胸闷、气短，持续时间10分钟，休息后缓解。伴双下肢水肿，否认胸痛、心悸、咳嗽、泡沫痰。就诊于当地医院，超声心动图（Echo）：左房大，右房饱满，左室壁厚10-11mm，左室EF 70%，左室舒张功能减低（二尖瓣E/A＜0.7）。Pro-BNP 407.6pg/ml。肺部CT：双肺间质性改变，双肺陈旧灶，右肺中叶少许慢性炎症，双肺胸腔积液。给予利尿治疗后以上症状好转后。3月前患者胸闷、气短加重，夜间不能平卧，伴双下肢水肿及腹胀、纳差，同时出现咳嗽及少量白色泡沫痰，再次就诊Echo及胸部CT大致同前；抽取胸水：有核细胞计数970×106/L，单个核细胞为主，比重1.028，TP 25.8g/L，LDH 129U/L，ADA 5U/L，未见肿瘤细胞。予利尿、抗炎对症治疗，症状好转。临床怀疑结核性或者肿瘤性胸水可能，进行结核相关检测及PET-CT均为阴性。颈动脉彩超：多发斑块。患者多次查血常规正常；Cr41umol/L，NTPro-BNP 4632pg/ml，BNP 774pg/ml；cTnI 1.6ng/ml。为明确胸水病因进一步来我院就诊 。既往史：高血压10余年，服用依那普利和倍他乐克，近期因血压90/60mmHg停用上述药物。个人史家族史无特殊。

（二）体格检查

T：36.5℃，P：79次/分，BP：94/65mmHg，SpO2：99%，全身皮肤粘膜未见黄染、出血点、破溃。全身浅表淋巴结未触及肿大。眼睑无水肿、下垂，舌体无胖大，舌周可见齿痕。颈静脉无怒张，双侧颈部未闻及血管性杂音。胸廓正常，双肺呼吸运动对称，左侧第8肋、右侧第4-5肋以下呼吸音减低。左下肺可闻及湿罗音，心前区无隆起及凹陷，心界正常，心率79次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。周围血管征（-）。腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下、剑下未及，移动性浊音（-）。双下肢中度可凹性水肿。

（三）辅助检查

入室血常规正常，ALT和AST正常，TBil 31.9μmol/L，DBil 17.8μmol/L，Na 130mmol/L，Cr（E）49μmol/L，K 3.9mmol/L。甲状腺功能正常，HbA1C 7.1%。CK、CK-MB mass、Myo（-）。cTnI 3.938μg/L（0-0.056），NT-proBNP 1437pg/ml（0-450）。

心电图：窦性心律，广泛导联低电压。

超声心动图：左室壁均匀肥厚（12mm），左室射血分数66%，双房增大，二尖瓣E/A＞2，二尖瓣E/e’为24，室间隔e’3cm/s，三尖瓣反流速度3.0m/s。少量心包积液。

二、诊治经过与诊治思维

（一）病例特点

患者起病有气短，下肢肿以及胸腔积液，查体提示有肺内湿啰音以及双下肢水肿，心电图为广泛导联低电压，NT-proBNP＞125pg/ml。ECHO显示有左室肥厚，心房增大以及左室舒张功能异常。

（二）临床诊治思路

患者起有心衰的症状体征，左室射血分数≥50%，利钠肽的升高，ECHO显示有左室肥厚、心房增大以及重度的左室舒张功能受损，考虑存在射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）。

心衰的病因是什么？患者既往有高血压，超声心动图提示左室均匀肥厚，因此需要考虑是否高血压所致。但是患者的心电图并未有左室高电压或者肥厚的表现，不符合高血压导致心脏损害。肥厚型心肌病可能导致HFpEF，但超声心动图主要表现为室间隔非对称性肥厚，即室间隔与左室后壁厚度比值通常≥1.3。该患者心肌肥厚属均匀肥厚，且心电图无相应左室肥厚的表现。超声心动图提示双房增大，以及二尖瓣E/E’升高，符合限制性舒张功能异常，心电图显示低电压，此时要考虑是否有浸润性心肌病可能。浸润性心肌病可以由淀粉样变、结节病、血色素沉积等导致，其中最常见的是淀粉样变。

于是进一步完善检查：M蛋白6.8%，2.60g/L，血清免疫固定电泳：均（-），尿免疫固定电泳：F-λ（+），血清游离轻链：κ9.2mg/L，λ208.8mg/L，κ/λ0.044（0.26-1.65）。骨髓涂片示浆细胞比例稍高，占2.5％，形态正常。骨髓活检示骨髓组织中造血组织与脂肪组织比例大致正常，粒、红系比例大致正常，巨核细胞易见，刚果红染色阴性。

心脏核磁共振检查：室间隔、左室和右室游离壁心肌增厚，左、右房壁增厚，左室心内膜下环形首过灌注减低。 左房、右房、房间隔、二尖瓣、三尖瓣、左右室心肌弥漫延迟强化，心内膜下为著。

根据上述检查结果，患者外周有免疫轻链蛋白，心脏核磁共振提示有左室肥厚伴延迟钆增强（心内膜下显著），高度提示有轻链型心肌淀粉样变可能。心内膜心肌活检结果：心肌间质比例增高，部分血管周及心内膜下可见均匀红染样物沉积，刚果红染色阳性，符合淀粉样变。质谱分析显示为λ轻链。

（三）最终诊断 

系统性淀粉样变轻链型

心肌淀粉样变 

NHYA心功能 III级

原发性高血压

三、知识拓展

（一）射血分数保留心衰

根据2016ESC心力衰竭指南推荐HFpEF的诊断包括以下几个方面：

1）有心力衰竭的症状和（或）体征；

2）LVEF≥50%；

3）BNP＞35 pg/ml和/或NT-proBNP＞125pg/ml；

4）至少符合以下一条附加标准：a、有相关结构性心脏病存在的证据（如左心室肥厚、左心房扩大）；b、舒张功能不全；

5）在不确定的情况下还应该进行负荷试验或测量左室充盈压是否升高。

（二）超声心动图对左室舒张功能评估

舒张功能障碍指左心室舒张期松弛、充盈或扩张功能异常，无论LVEF是否正常和患者有无症状，是发生HFpEF的危险因素。超声心动图是评估左心室舒张功能的主要方法。2D和彩色多普勒需要注意以下问题：

1）测量左室的LVEF，识别提示有导致舒张功能不全的疾病的表现，例如：左室肥厚和左房增大，提示有高血压病；双房增大，二尖瓣血流频谱异常提示有心房纤颤；节段性室壁运动异常提示有缺血性心脏病。

2）是否存在二尖瓣和主动脉瓣的结构和功能异常。

3）需要估计肺动脉压力（收缩压、舒张压和均值），以确定是否存在肺高压。如果患者临床考虑有心力衰竭，而左室射血分数＞50%，需要测量以下与舒张功能相关的指标：（1）二尖瓣E/e’值（二尖瓣血流频谱E峰与组织多普勒瓣环平均e’比值）大于14。（2）组织多普勒室间隔e’速度小于7cm/s或侧壁e’速度小于10cm/s。（3）TR速度大于2.8m/s；该标准不应该用于严重肺部疾病患者。（4）左房最大容积指数大于34mL/m2（注意运动员、轻度以上二尖瓣狭窄或关闭不全的患者以及心房颤动患者不适用该标准）。 

以上4条中，如果2条以上符合，则视为存在舒张功能不全；如果正好2条，则诊断不确定，如果就1条或者没有，则视为舒张功能正常。

舒张功能不全可被分级为轻（Ⅰ级）至重（Ⅲ级）度。Ⅰ级（轻度）通常存在以下表现：二尖瓣E/A比值小于等于0.8、肺静脉血流以收缩期血流为主（S＞D）、二尖瓣平均E/e'比值小于10（室间隔及侧壁）、三尖瓣反流峰值速度小于等于2.8m/s，以及左房最大容积指数可以正常或升高。Ⅱ级（中度）时二尖瓣E/A比值大于0.8但小于2，二尖瓣平均E/e'比值（室间隔及侧壁）通常为10-14，左房最大容积指数升高，以及三尖瓣反流峰值速度大于2.8m/s。Ⅲ级（重度）二尖瓣E/A比值大于等于2、减速时间＜160毫秒、等长舒张期≤70毫秒、二尖瓣平均E/e'比值大于等于14、左房最大容积指数升高，以及三尖瓣反流峰值速度大于2.8m/s。

（三）利钠肽在心衰中的应用

脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）是一种利钠肽激素，最初发现于脑内，但主要由心脏（尤其是心室）释放。BNP有利尿、促尿钠排泄和降低血压的作用。激素原BNP前体裂解产生具有生物活性的含32个氨基酸的BNP，同时产生无生物活性的含76个氨基酸的N末端-脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）。心力衰竭时BNP的释放增加，因此可用于诊断。

血浆BNP大于100pg/mL诊断HF的敏感性、特异性及预测准确性分别为90%、76%和83%。使用大于125pg/mL或大于150pg/mL的临界值使敏感性降低，特异性增加，但未改变整体预测准确性。在AF患者中，以大于等于200pg/mL作为临界值时，特异性73%，敏感性85%。NT-proBNP诊断HF的界值：对于eGFR大于等于60mL/（min·1.73m2）的患者，50岁以下为大于450pg/mL，50岁及以上为大于900pg/mL，75岁及以上大于1800pg/mL；对于GFR小于60mL/（min·1.73m2）的患者，临界值为1200pg/mL。血浆BNP的升高可确定存在射血分数保留的心力衰竭，且其准确度与确定射血分数降低的心力衰竭的准确度相近。

（四）心肌淀粉样变

淀粉样变是一组由遗传、变性和感染等不同因素引起的，因蛋白质分子折叠异常所致的淀粉样物质的沉积综合征，错误折叠的蛋白质聚集成低聚物沉积在组织细胞外、往往导致组织损伤和器官功能障碍。能够导致沉积的前体蛋白有30余种，其中容易累及心脏的是轻链蛋白和转甲状腺素蛋白。轻链型淀粉样变（AL型）：是由恶变前或恶性浆细胞分泌的单克隆免疫球蛋白所致。其中80%左右为原发性淀粉样变所致，10-15%为多发性骨髓瘤所致。

淀粉样变通常是系统性疾病，多个组织器官均可受累，因此是个善于模仿的疾病，正因为如此，才容易导致诊断的延迟，出现以下“reg flag”表现时，临床心内科医师要警惕淀粉样变累及心肌的可能：

（1）不明原因的左室肥厚（没有高血压或者肥厚程度与高血压临床情况不符；没有主动脉瓣狭窄；均匀肥厚伴舒张功能重度减低）。

（2）疑诊肥厚型心肌病但是在60岁后才起病或者同时有浸润的表现如心包积液、房室传导阻滞、房间隔以及房室瓣的增厚。

（3）左心室肥厚伴心电图低电压或者不匹配。

（4）进行性难治性心衰或不明原因多浆膜腔积液；

（5）既往高血压者血压正常化或进行性血压降低。

（6）左室肥厚伴肌钙蛋白持续升高。

之后一般首先需要进行超声心动图检查，主要表现有：左室腔大小正常，左室收缩功能早期往往正常，晚期则降低。心室壁增厚，心肌呈强反射的粗颗粒状，室间隔、左右室壁、房间隔、乳头肌和心脏瓣膜都可增厚，也常见心房扩大，以及小到中等量心包积液。舒张功能往往有严重受损（见上）。结合心电图R波（无高电压甚至低电压），会提高诊断心肌淀粉样变的敏感性和特异性。

此外心脏核磁对于淀粉样变诊断也有重要提示作用，包括出现晚期钆增强（LGE），经典表现是内膜下LGE，但是也可以表现为心肌内片状或者弥漫室壁内的LGE；不遵循任何特定的冠状动脉分布。也可见于右心室和心房壁新的技术如T1 Mapping可以显示细胞外容量的明显增加，结合左室壁肥厚高度提示心肌淀粉样变。

AL型淀粉样变最终诊断需要依靠组织活检，典型病理改变为刚果红染色阳性，且在偏光显微镜下产生苹果绿色双折射现象。检测到淀粉样物质后，下一步需要使用免疫组化染色或者蛋白质谱分析确定淀粉样原纤维的蛋白质成分。

总结：系统性淀粉样变，特别是轻链型，容易累及心脏，导致心衰。超声心动图是初步诊断该种疾病的主要手段，特别要注意一些看似“没有大问题”的表现，如左室肥厚、双房增大，此时要注意评估左心室的舒张功能。利钠肽的测定有助于区分是否存在心衰，特别是HFpEF，主要依靠利钠肽进行诊断。意识到疾病的可能，才能诊断疾病。淀粉样变的预后与诊断的早晚密切相关。

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