精准医疗和监管机构作用的变化

医疗监管机构的一个关键作用是决定医疗产品赞助人提交的科学和生产数据是否有效，如果有效，这些产品在预期应用人群中的临床效果是否大于存在的风险？从历史上讲，应该基于群体而非个体做出这样的获益—风险评估和入市授权决定，这与旨在将每个患者作为个体治疗的内科医生做出的决策呈现鲜明对照，即使在大范围临床试验人群中生成相同的证据，监管机构也同样马虎不得。

但是，分子生物学和生物信息学的发展正在逐步加深对治疗反应（有效性和安全性）个体差异偏移的理解。这些进步正在改变疾病的分类学如癌症和糖尿病，不仅仅将这些疾病分成多个亚型，还通过整合显著不同的条件到“新”疾病中，这些疾病由分子特点定义而非器官组织。精准医疗代表了一种在预期考虑了预期作用人群和疾病进程的遗传多样性和其他外在因素，能够实现治疗最优化和更精准的受益—风险平衡评估，这种最优化和评估首先会作用于个别患者群组，最终作用于患者个体。伴随诊断是精准医疗的重要组成部分，能让患者有更大的可能从针对性治疗产品中受益，有时候这些患者具有严重副作用的升高或降低的风险。精准医疗能够合理化治疗决策，以更小、鉴别更为精准的患者群体为出发点，消除医疗卫生专家、监管者和那些医疗成本报销这之间在治疗观点的分歧。

细菌内感染患者会是精准医疗最早的受益者，通过对感染进行分析鉴别感染为肾功能及其对抗体的敏感性，在治疗中指导抗生素的使用。目前癌症和罕见病（如囊性纤维化）是优先考虑使用精准医疗的疾病。有意思的是，在不断增多的案例中，“精准”可能用于被同时或逐步处理的多个目标，在黑素瘤治疗中如BRAF和MEK1/2或程序性细胞死亡蛋白1（PD1）或细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）等。

靶向治疗产品和伴随诊断设备的联合开发是有效利用精准医疗的科技发展治疗威胁患者生命疾病的首选方法。欧洲和美国的监管机构都出台了指导意见规范能达到这一目的的治疗产品和伴随体外诊断产品的生产商。但是，平台方式可能更适用于目前正在被大量研发的标志物。不仅如此，“一种药物-一种检验”的范例已经导致了试验相同目标的多重检验的开发，这将迷惑临床医师和消费者。

监管机构的影响

在一些领域，精准医疗的发展给监管机构带来了诸多问题和挑战。

第一个领域就是证据生成的基础。随机对照试验（RCT）基于“频率统计方法”—这是过去50年监管决策的基础，具有许多优势，原则上具有很高的内部效力和因果论基础。但是，RCT可能不适用于精准医疗将巨大而琐碎的患者群分入多个非常小但具有疗法适合性的患者亚群的方式。需要额外考虑证据生成工具如观测研究（使用电子病历、患者登记、未来还可能是社交媒体的工作数据），在临床试验（如基于贝叶斯统计）中使用适应性设计。能够在非常小的人群中生成数据的创新型方法学可能不能被将RCT奉为圭臬的目前科学界接受，但在时机合适时，这些试验可能成为唯一可用的信息来源。

第二个领域是患者参与。传统意义上监管决策制定的患者参与局限于法规咨询委员会的患者代表。这一情况目前正在发生改变，患者及其看护者的观点现在开始参与药物开发和法规制定的所有阶段。除了将患者视为巨大的多样性群体外，精准医疗提供与更小、更具同质性、知情水平更高的患者人群一同工作的可能性，这样的患者人群需要治疗的欲望更加急迫，需求也更加明确。患者直接参与监管活动，在使用患者报告的预后评估有症状的结果时发挥积极作用，这种积极作用还能在疾病如癌症的治疗药物开发中得以体现，患者的参与使需求更为明确，与临床医师报告的预后的相关性也更高。

第三个领域是新型医疗技术的成本。精准医疗使用小众产品，在过去这种产品通常会被冠以“金贵”的标签。尽管监管决策基于产品质量、安全性和效果进行评估而非性价比，但是监管者陷入了支付能力VS. 价值的争论。正如最近发表的一篇文章描述的那样：“1990年公众对药物临床毒性的争论已经让位给了金融毒性”。当患者因为经济原因买不起特效药物时，这种潜在张力就会达到顶峰。但是监管者解决不了患者买不买得起新型药物的问题。但是，欧洲和美国监管机构和卫生技术评估人（HTA）以及消费者的协调正在向临床试验设计和药物生产商联合提出科学化建议，力求让试验最终让监管机构、HTA机构和消费者都满意，或者至少让消费者知道这种试验在不在报销范围内。

第四，患者和医疗卫生提供者对尽早使用重要新型医疗技术的期望。这一期望最初见于癌症和HIV治疗——已经促使监管机构早日批准新的治疗方法；他们在不同区域有各式各样的名字。一些仅仅是增加效力，即在传统监管模式下更迅速地执行，如FDA的审核优先权。其他则更加具有创新性，如FDA指定的突破性疗法以及EU指定的PRIME，部分基于“学习并确认”的形式。例如适应性方法的范例取决于学习和确认的重复周期。第一个周期涉及研究，有助于鉴别符合条件的患者人群，适当的药物剂量和足够的患者受益——风险比。在接下来的学习和确认周期中，细化药物的受益—风险信息并扩大到较大的人群，表示这是药物售后的有效性和安全性证据的要求。这些信息在药物取得上市许可时仍然缺乏，包括综合效果、亚组反应，在一些案例中甚至是剂量也不明确。不仅如此，RCT试验通常不能解决所有问题，这正是利用学习型医疗卫生体系的好机会。监管者将不得不提供可接受证据水平相关指南通过标签指明药物的使用环境，而这些环境不能执行RCT。

最后，基于分子标志物（如乳腺癌BRCA1和BRCA2）成功介入，改善具有疾病风险或处于疾病早期阶段患者的预后的能力将很可能是重新评估风险耐受的必要条件。当患者面对发病和死亡，而药物需要很长时间时，他们对受益不确定性和新产品可能造成损害的忍耐力是有限的，需要新方法长期监测受益和风险。从监管者的观点看，预防疗法风险的耐受性是极低的，因为一部分暴露患者是无法受益的。随着我们鉴别存在显著疾病风险患者的能力越来越强，患者的忍耐力也会增加，监管者也应该注意这一点。