慢性戊型肝炎：浅论

摘要

传统观念认为，戊型肝炎病毒感染是急性、自限性、水源性疾病，类似于甲肝，流行于发展中国家。但是，在过去十年中，动物传染病传播和进展为人类慢性病，导致转氨酶水平持久升高、进行性肝损伤和肝硬化。除了肝损伤，也报道了神经病学、肾脏和风湿病学表现。慢性戊型肝炎主要发生于免疫抑制个体比如移植受体，CD4计数较低的人类免疫缺陷病毒患者和接受化疗的血液恶性肿瘤患者。诊断依据是粪便或血清中戊型肝炎病毒RNA持续升高。这一人群通常需要抗病毒药物治疗，尤其是病毒唑，由于减少使用免疫抑制剂而自然清除病毒只发生于三分之一的患者。本文的目的在于进一步讨论慢性戊型肝炎的临床表现、最新诊断进展、治疗和预防。

关键词：戊型肝炎病毒；慢性肝病；实体器官移植；血液恶性肿瘤；免疫抑制

核心提示：慢性戊型肝炎主要发生于免疫抑制个体比如移植受体，CD4计数较低的人类免疫缺陷病毒患者和接受化疗的血液恶性肿瘤患者。据报道也有少数案例是有免疫活性的个体。这些患者可能出现不明原因的转氨酶升高或者偶有神经病学或肾脏表现。血清或粪便中戊型肝炎RNA持续升高可确诊。应该尝试通过减少使用免疫抑制剂来自然清除病毒。但是，这种方法只对三分之一的患者有效，因此，大多数患者需要抗病毒药物治疗，像病毒唑。本文的目的在于使医生不断认识到慢性戊型肝炎感染是有可能治愈的慢性肝病病因，尤其是对免疫抑制个体。

简介

传统观念认为，戊型肝炎病毒感染是急性、自限性疾病，类似于甲肝。但是，在过去十年中，已确定进展为人类慢性病，导致转氨酶水平持久升高、进行性肝损伤和肝硬化。除了肝损伤，也报道了某些肝外表现。慢性戊型肝炎主要发生于免疫抑制个体比如移植受体，CD4计数较低的人类免疫缺陷病毒（HIV）患者和接受化疗的血液恶性肿瘤患者，但是据报道也有少数案例是有免疫活性的个体。虽然减少使用免疫抑制剂可以使三分之一患者的戊型肝炎消除，抗病毒药物治疗尤其是病毒唑具有令人满意的效果。本文的目的在于进一步讨论慢性戊型肝炎的临床表现、最新诊断进展、治疗和预防。

病毒学、流行病学和传播

戊型肝炎病毒（HEV）是一种无包膜的单股RNA病毒，直径在27-34nm，属于戊型肝炎病毒科。至今已描述了5种HEV基因型，其中基因型1-4感染人类，而基因型5已知仅感染鸟类。最近，一种新的HEV分类系统被提出，依据是现有的基因组序列分析。戊型肝炎病毒属于orthohepevirus A物种，Orthohepevirus属包括人类、哺乳类和鸟类HEV分离株。目前HEV基因型1和2没有已知动物宿主，但是基因型3也可以影响动物比如鹿、猪、啮齿类、猫鼬和贝类。基因型1和2感染常见于流行区域比如南亚、非洲和墨西哥，引起了这些地区的大规模水源性传染病。基因型3首先于1997年在美国发现少数散发病例，现在被认为是在欧洲、北美和日本再度出现的动物传染病。据报道，基因型4导致人类急性戊肝散发病例。先前认为这些病例限于亚洲（中国、台湾、日本和越南）。然而，近期报道发现了欧洲本土人类HEV基因型4感染。

急性HEV感染的估计发病率是全范围每年约300万人感染，约7万例死亡。大多数这些患者来自流行区域，但是越来越多的人类感染，主要是HEV基因型3，出现在工业国家。HEV在流行区域主要通过粪口途径传播。在非流行区域，HEV经血液传播，主要是未煮熟的猪肉或被感染的生鹿肉。据报道，第一例动物源本土（地方获得性）戊肝感染来自美国，当时人类HEV分离株与猪分离株密切相关。后续数据证实了这一发现，因此动物源传染可能是发达国家戊肝传播的重要途径。人与人传播在流行区域和散发区域都是不常见的。HEV从母体到胎儿的垂直传播和输血相关传播也有记载。

戊肝血清阳性率在发展中国家像印度和东南亚较高，在普通人群中达到27%-80%。令人惊讶的是，某些来自发达国家比如美国和英国的研究表明血清阳性率也意外地高，分别是21%和25%。血清阳性率高的原因可能是亚临床感染，动物接触，与其他药物发生血清学交叉反应或者假阳性结果。尤其是，在发达国家与猪接触的个体，像兽医、猪饲养员和屠宰场人员，在统计学上戊肝血清阳性率明显更高。

最常见的HEV感染形式是急性的黄疸型肝炎，具有自限性。这种疾病通常持续数周，然后自然消散。少数患者疾病严重，导致爆发性肝衰竭。急性戊肝的死亡率是1%-4%，孕妇和免疫功能不全患者的死亡风险更高。

慢性戊肝的诊断和临床表现

戊肝的诊断试验可以分为间接和直接试验。HEV诊断的间接试验是检测血液中的anti-HEV抗体IgM和IgG。直接方法是检测病毒本身或其成分比如病毒核酸。

Anti-HEV IgM抗体是近期感染的标志物。它在HEV感染发生后几天内出现于血清中，通常在血清中保持3-6个月。Anti-HEV IgG抗体是近期或远期暴露于HEV的标志物。它在anti-HEV IgM形成后数天到数周出现，但是持续很长一段时间。Anti-HEV IgG的滴定量随着时间逐渐降低，最终消失。急性戊肝一般通过间接试验诊断。Anti-HEV IgM阳性伴随或不伴随anti-HEV IgG阳性都可以证实急性戊肝。Anti-HEV IgG阳性但是anti-HEV IgM阴性表示HEV远期感染。必须注意抗体检测在免疫功能不全个体中是不可靠的，因为他们可能不形成抗体。

慢性戊肝通过直接病毒核酸试验检测粪便或血清中的HEV RNA来诊断。可以用逆转录酶聚合酶链反应（RT-PCR）或环介导等温扩增技术检测血液和粪便中的病毒核酸。RT-PCR试验是诊断慢性戊肝的常用试验。从HEV诊断起至少3-6个月以后RT-PCR阳性表示存在慢性HEV。这是因为对HEV RNA阳性的免疫抑制患者的初步随访研究发现，HEV可在前6个月内发生自然消除。然而，最近，Kamar等人报道在获得性HEV感染的移植受体中，患者在3-6个之间没有清除病毒。因此，作者认为在这一群体中，血清或粪便中HEV RNA持续3个月以上应该被认为是慢性肝炎。但是，应该注意到各种试验检测HEV RNA的灵敏度具有很大差异。一个试验检出的HEV基因型可能不被另一个试验检测到，反之亦然。抗体试验在诊断慢性HEV时没有用处。血清存在anti-HEV IgM或IgG与否都不能确定或排除慢性HEV。但是，如果一位患者血清中存在anti-HEV IgG，应该执行HEV RNA试验来检测潜在的慢性HEV。

慢性戊肝几乎只有基因型3的报道，但是近期一项案例研究报道了一名儿童出现HEV基因型4持久性感染。免疫功能不全患者的感染源通常是未知的，但是大部分案例应该是摄入猪肉或鹿肉所致。在包含85位感染了戊肝的移植受体的回顾性研究中，32%在HEV感染诊断之时具有症状。最常见的症状是疲劳（24%），然后是腹泻（6%）和关节痛（5%）。3%的患者出现腹痛，只有一例患者出现黄疸。在85位患者中，56位（66%）患有慢性肝炎，其他患者在没有特别干预的情况下感染自然消失。经过单变量分析，诊断时的天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶（ALT）水平和这些酶的峰值水平在进展为慢性肝炎的患者中显著较低。与急性戊肝（1000 IU/L以上）相比，慢性戊肝的ALT适度升高（通常低于300 IU/L）。在某些患者中慢性戊肝在没有特别干预的情况下可以自然消失，但是另外一些患者可能快速进展为肝硬化和死亡。血清HEV浓度与进展为肝纤维化之间没有相关性。

慢性戊肝的肝外表现

HEV感染患者具有某些肝外表现，不管是急性期还是慢性期。神经系统并发症是最常见的肝外表现。一项研究包含126位急性和慢性HEV感染患者，其中7位患者（5.5%）具有神经病学表现。在这7位患者中，4位患者免疫功能不全，患有慢性HEV感染；3位患者接受了实体器官移植，同时1位患有HIV感染。双侧锥体束征、共济失调、近端肌病、脑炎、认知障碍、外周脱髓鞘性多发性神经病、痛性感觉周围神经病都是这些免疫功能不全患者感染慢性HEV的广泛神经病学表现。在4位慢性HEV感染患者的脑脊液中都检测到了HEV RNA。接受HEV病毒清除治疗的所有患者的神经病学症状完全消失或者得到明显改善。HEV感染患者的神经病学表现的机制和发病机理尚不清楚。

HEV感染患者也有肾脏并发症的报道。在伴随急性和慢性HEV感染的实体器官移植受体中注意到膜增生性肾小球肾炎和IgA肾病复发。在70%的这些患者中还注意到冷球蛋白血症，经病毒唑治疗后完全消失。另外，一例肾脏移植受体出现了与慢性HEV感染相关的膜性肾小球肾炎。肾病综合症在使用病毒唑以后得到改善，并且在病毒清除以后完全消失。

慢性HEV感染至今还报道了风湿病学表现比如关节痛、肌痛、皮疹和冷球蛋白血症。

实体器官移植受体的慢性戊肝

2008年，Kamar等人报道了14例实体器官移植后出现急性戊肝，其中8例进展为慢性肝炎。所有慢性HEV患者都做过尸体移植（3位患者各进行肾脏和肝脏移植，同时2位患者进行肾脏和胰腺联合移植）。从那以后，一些接受免疫抑制疗法的肝脏、肾脏、心脏和肺脏移植受体出现了慢性戊肝。在非流行地区移植后感染HEV的发生率是1%-2%。根据可用数据，近似60%的实体器官移植受体暴露于HEV后形成慢性感染，在2年内10%患者进展为肝硬化。

据报道慢性HEV感染在第二次肝脏移植后复发。一位肝脏移植受体患上了慢性戊肝和肝硬化，7年后接受第二次肝脏移植。再次移植时在患者的血清和粪便中检测到HEV RNA，并且HEV RNA存在于移植后的肝脏组织中。

还有一个病例，从隐匿性HEV感染供体获得的肝脏移植诱导了慢性肝炎，导致受体急进性肝硬化和死亡。

一种类型以上的嗜肝病毒比如丙肝、乙肝和戊肝的共存感染也有描述。在慢性HCV患者中，已证明急性戊肝感染可导致肝病突发。相似地，急性戊肝感染可导致充分代偿的肝硬化患者发生失代偿肝病或肝衰竭。

血液恶性肿瘤、HIV和其他人群的慢性戊肝

也有血液恶性肿瘤患者发生慢性戊肝的报道。Ollier等人报道了一例非霍奇金淋巴瘤患者，77岁，男，服用利妥昔单抗，发生慢性戊肝。le Coutre等人报道了一例费城染色体阳性急性成淋巴细胞性白血病（ALL）患者在同种异体干细胞移植（SCT）后14周发生HEV病毒血症再活化和长期存在。再活化归因于免疫抑制或SCT后不久ALL复发。从此以后一些其他系列报道了化疗和干细胞移植患者的HEV病毒血症延长和肝酶异常。Dalton等人报道了首例出现慢性HEV的HIV患者。他们描述了一位48岁、转氨酶异常的男性，虽然接受抗逆转录病毒治疗，但是其CD4计数长期较低（<200），HEV RNA持续存在于血清中18个月并且肝脏活检发现炎症和肝硬化。至此以后一些案例也被报道出来。所有患慢性戊肝的HIV患者的CD4计数均低于200。慢性HEV在HIV患者中的发病率较低，在不同的研究中报道为0%-0.5%。

近期，少数有免疫活性的患者也被报道了慢性戊肝。

预防措施

在流行地区，预防HEV感染传播的最好方法是改善卫生状况和维持良好卫生规范比如用肥皂洗手。在非流行地区，避免摄入生的未煮过的肉类是防止动物源HEV传播的最好方式。在70℃以上烹饪肉类可以降低风险但是不能排除风险，已证明这种方法可以降低HEV病毒载量。

戊肝疫苗接种

有两种疫苗可以预防戊肝感染。Shrestha等人于2007年在2000名健康成人中对一种HEV重组蛋白疫苗做了2期随机对照试验。在中值随访期2年期间这种疫苗在接种3次后显示95.5%的功效。但是，这种疫苗在2期试验之后没有进展了。

Zhu等人发表了在数量大得多的健康成人中对一种重组HEV疫苗进行随机化、双盲3期试验的结果。在0、1和6个月接种3次疫苗（每次30mcg纯化重组戊肝抗原），结果表明在接种后12个月随访期间疫苗的功效是100%。研究中没有发现与疫苗相关的严重不良反应。在扩展随访期间，直到4.5年，疫苗的功效为86.8%。然而，该疫苗预防不同基因型病毒的作用尚不清楚，在建议广泛使用之前需要其对于慢性肝病患者和其他易感人群的安全性和功效数据。

结论

慢性戊肝主要报道为基因型3，但是其他导致慢性肝炎的基因型不断出现。因此，应该仔细检测，对基因型分类和记录所有慢性戊肝感染。目前，HEV诊断试验差异较大，需要对这些试验进行标准化。需要在体内研究各种免疫抑制剂对于HEV复制的作用。使用病毒唑治疗慢性HEV以防止进展为肝病和肝硬化是合理的。但是，在做出最佳戊肝治疗建议之前需要更多数据。医生需要不断增强慢性戊肝感染的意识，因为它是可治愈的慢性肝病病因之一，尤其是对免疫抑制个体。

（摘自World Journal of Hepatology，版权归其所有，仅供内部参考）

编译：王小茜