全球戊型肝炎爆发状况系统回顾

戊型肝炎病毒（HEV）是全球大规模肝病爆发和急性零散肝病的主要原因。人感染HEV主要包括4个基因型（基因型1-4），每个基因型还包括若干亚型。但是，仅有识别出一个单独的HEV血清型。发展中国家发现的主要是HEV基因型1和2，它们的传播途径结合了粪口途径和水传播途径，只能感染人类，因此是许多水传播爆发事件额元凶。相反，HEV基因型3和4感染人和动物，它们主要在发达国家被发现是西方国家零散HEV病例的主要原因。2005年，据评估HEV基因型1和2是2010万HEV感染病例，340万有症状案例，70000例死亡和3000例死产的病因。一般来说，HEV的自限性感染并不需要特殊治疗，致死率低。但是，发展为肝炎爆发就可能导致高死亡率，有报告称孕妇人群在感染HEV基因型1后死亡率高达20%-30%。

HEV是一种主要感染肝脏的球形有包膜单链有义核糖核酸病毒。1991年HEV基因组第一次完成完全克隆。历史上，HEV被认为是一种引发年轻人群和孕妇人群黄疸爆发，具有高发病率和死亡率的病原体。不仅如此，可以进行水传播，引发黄疸爆发，HEV曾被认为是非A、非B（NANB）感染爆发的元凶，因为它被错误地鉴别为甲肝（HAV）和乙肝（HBV）爆发的病原体。1980年，在克什米尔峡谷非A非B肝炎爆发病原体研究中就表明HEV已经存在了。

由于发现了HEV，许多归档的NANB肝炎爆发样品被测试是否存在HEV。首次回顾性地鉴别HEV爆发是印度新德里的大型黄疸爆发研究，1955-1956年，超过29000人疑似患有HEV。随着血清学和逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）诊断方法的发展，过去（NANB肝炎爆发）和最近鉴别（确定）了许多HEV爆发事件。了解已经确认的HEV爆发事件的全球分部有助于提高对未被发现和未报告的人体病原体的关注并加强对HEV的监测。

因此我们综合回顾了文献中确认的HEV爆发时间。更具体的是我们阐述了（已确认）HEV爆发的地理分布、严重程度（病例致死率）、爆发环境以和传播模式、控制措施以及造成爆发的HEV基因型的分布。

关键点：印度是报告HEV爆发数量最多的国家；报告的HEV爆发数量很可能低估了HEV全球实际情况；最近几年HEV的主要爆发情况来自于非洲国家的难民营；HEV疫苗应该有助于更好地控制HEV疾病。

1 | 材料和方法

1.1 | 文献检索

使用电子数据库荷兰医学文摘数据库（Embase.com），美国联机医学文献分析和检索系统Medline（Ovid），考克兰（Cochrane）图书馆，科学网，斯高帕斯数据库（Scopus）和护理学数据库Cinahl（EBSCOhost）在2015年3月10日对于对现有文献进行了系统检索。从文献服务检索系统（PubMed）、拉丁美洲及加勒比海地区医学文献数据库（Lilacs）、科技在线图书馆（Scielo）和谷歌学术搜索（Google Scholar）获得未检索的额外参考。通过回顾选定研究的参考清单搜寻额外参考。检索条目由经验丰富的信息专家（WB）设计。检索没有出版日期和语言的限制。搜索条目包括2个主要要素：戊型肝炎病毒（HEV）和爆发。出现可用索引条目（医学主题词、荷兰医学文摘数据库词表检索和护理学数据库标题）时，在标题和/或摘要中搜索每个要素的多个同义词。

1.2 | 研究选择、包含和排除标准

删除重复条目后，我们基于标题和摘要筛选文章。对基于标题或摘要包括在研究内的全文副本进行适合性评估。包含标准包括：（i）报告HEV爆发的原始研究文章或报告。通过下列标准鉴别爆发：（a）报告患病率；（b）明确证明流行病曲线；（c）报告规模大，影响数百到数千人口；（d）指定时间进程，短期（数周）或长期（数月到数年不等）；（ii）研究使用PCR和/或血清学诊断（IgM和IgG抗HEV抗体确认作为爆发病原体的HEV的存在）；（iii）研究显示NANB肝炎爆发，这种爆发随后被另一个研究确认爆发的原因是HEV；（iv）所有确认先前NANB肝炎爆发是HEV爆发的研究；（V）所有筛查分析后报告爆发源于HEV毒株的研究。

下列排除标准用于全文筛检：（i）不存在全文；（ii）英语之外的语言；（iii）不是爆发期间的原始基本研究；（iv）信息量不足。

通过2个独立的研究者（M.S.H和W.W.）执行选择程序。通过讨论解决分歧。

1.3 | 数据提取

在W.W.的帮助下M.S.H.提取了数据。数据从包含在研究中的全文中提取。提取了下列条目：作者、出版年份、国家、特殊区域（如有）、爆发时间（月份和年份）、疑似病例数量、一般人群发病率、使用的诊断方法（血清学、RT-PCR、筛查）、检测的样品量、确认的病例数量、一般人群和孕妇人群病死率（CFR）、爆发环境、风险因素（传播模式）、控制措施和HEV基因分型。发病率定义为疑似病例数量除以暴露人数乘以100.CFR定义为死亡数量除以疑似病例数量乘以100。我们的程序根据PRISMA报告系统回顾和/或meta分析的指南。

2 | 结果

2.1 | 包含研究的阐述

使用我们的研究策略，我们鉴别了具有潜在相关性的3776篇文章。在去除重复文章后，记录了1653篇文章进行标题和摘要筛查。根据全文筛查和摘要筛查要求，其中191篇文章符合入选要求，人工检索了10篇文章。在对201篇文章全文进行评估后，我们的系统回顾最终包括98篇文章（图1）。

由于我们不限制出版日期并考虑到在HEV被鉴别前它可能引发NANB肝炎爆发，包括在研究中的出版物的出版日期为1978年-2015年。这些研究中的大部分阐述了亚洲和非洲国家的HEV爆发事件，仅有5项研究阐述了美洲和欧洲的HEV爆发事件，有趣的是，包含的研究中很大数量的研究阐述的爆发情况发生在印度。

图1 文章检索和结果选择流程图

2.2 | 确认的HEV爆发和总体发病率

2.2.1 | 亚洲

12个亚洲国家报告了HEV爆发：印度尼西亚、缅甸、越南、日本、中国、孟加拉国、巴基斯坦、尼泊尔、伊拉克、乌兹别克斯坦、土库曼斯坦和印度（图2）。首先确认HEV爆发的是1955年的印度新德里。在这次爆发期间，报告了大约29000个疑似病例，发病了才2.05%。回顾性分析和存档的血清样品来自全部样品中（100%）28名成功使用IgM抗HEV抗体检测的患者，确认了HEV是这次大型历史爆发的元凶。在这次大规模爆发后，印度再次报告了大型HEV流行，影响了成千上万的人口（图3）。印度最大规模的HEV爆发发生在坎普尔，时间1990年12月-1991年4月。报告了大约79000名疑似病例（黄疸患者），发病率3.76%。41份血清样品的分析显示出NANB肝炎爆发的证据。流行病患者的粪便样品分析证明10份样品中的6份（60%）分析出HEV RNA的证据，从而证明HEV是这次NANB肝病爆发的病原体。印度南部内洛尔的另一次大型HEV爆发报告了23915个疑似病例。1975年至1994年，印度出现了21次HEV爆发。其中13次报告了超过1000个疑似病例。最近印度大部分的报告来自拉尔库阿恩（Uttarakahand，奈尼塔尔县），出现了大约240名疑似患者。发病率为0.34%-8.61%。仅有3次爆发报告的发病率超过了10%，即萨哈兰普尔，1992-1993年（14%）；Uttarakahand奈尼塔尔县，2005年6月（16%）和克什米尔巴拉穆拉县，2007-2008年（21.6%）。这些数据表明印度是戊型肝炎高发区。

巴基斯坦报告了4次HEV爆发事件。报告的第一次爆发位于萨戈达，1987年3月—4月。大型的水传播爆发发生在伊斯兰堡，影响了3827名患者，发病率10.4%。阿伯塔巴德当地的军事单位发生爆发（1988年8月—9月），记录了超过100个病例。在这些爆发中，报告的发病率超过了10%，介于10.4%—20%之间。

孟加拉国仅报告了2次HEV爆发事件，一次具有4000个病例的爆发事件发生在Arichpur，一个位于达卡附近的城市区域，发病率4%。东南亚国家印度尼西亚报告了2次HEV爆发事件，分别发生在东爪哇岛加里曼丹到岛。其他东南亚国家如缅甸和越南仅报告了1次爆发事件。

图2 HEV全球爆发分布（注释：苏丹和南苏丹分视为一个国家）

图3 印度超过1000个疑似病例的大型HEV爆发事件流行病史

东亚地区报告的规模最大的HEV爆发发生在中国的新疆地区。1986年9月至1988年4月的爆发期间出现了120000个疑似病例，发病率3.0%。中东地区HEV爆发仅发生在伊拉克战争之后的2005年的巴格达。此次爆发期间出现了超过250个疑似病例。中亚地区大型HEV爆发发生在土库曼斯坦的达沙古兹省，报告了超过16000个疑似病例。

2.2.2 | 非洲

14个非洲国家报告了HEV爆发事件：埃及、肯尼亚、苏丹和南苏丹、吉布提共和国、Angela、纳米比亚、摩洛哥、苏玛丽、埃塞俄比亚、南非和喀麦隆（图2）。第一次大型、实验室确认的爆发涉及索马里的140多个村庄，时间是1988年早期至1989年晚期。此次爆发报告超过11000个疑似病例，总发病率为4.6%。乌干达基特古姆区也报告了一次大型HEV爆发事件，此次爆发报告超过10000个疑似病例，事件2007年10月至2009年6月，总发病率25.1%。研究期间，爆发仍在持续，因此疑似病例的数量有可能增加。在过去的十年间，一些战争和冲突地区报告了不少戊型肝炎爆发事件，导致人口逃亡。肯尼亚（1702例）、南苏丹（超过5000例）、苏丹达尔富尔（2621例）和乍得（超过900例）难民营的一些大型HEV爆发涉及成千上万的病例。

2.2.3 | 美洲和欧洲

美洲和欧洲国家仅报告了少量的HEV爆发事件。欧洲确认的HEV爆发事件很可能与甲壳类动物暴露有关，在一艘在全世界巡航后返回英国的游艇上报告了基因型3，789名乘客中的33名（4%）提供的血液样品IgM抗HEV呈阳性，确认了最近发生的急性HEV感染事件。意大利的拉齐奥报告了一次小规模的HEV爆发事件，报告了5名疑似病例全部为HEV阳性（基因型4）。美洲地区，墨西哥Huitzililla和Telixtac两处村庄最先报告了HEV爆发，时间是1986年，报告了超过200个疑似病例，发病率5%-6%。从那以后墨西哥再也没有发生HEV爆发。另一个国家古巴报告2次HEV爆发事件。

2.3 | 病死率（CFR）

38项研究报告了CFR。从总人口来看，CFR相对较低，介于1%和3%之间。报告的最高总人口CFR的地区是克什米尔山谷的爆发事件，地点是印度，时间1978—1979，涉及275名疑似病例。一项研究报告了高达33%的总CFR（18个病例死亡6人）。这一爆发事件发生在医院神经外科病房内的患者身上。因此，基础疾病和环境是影响高CFR的重要因素。

与总人口病死率相比，孕妇的死亡率较高。2006年2月，印度拉贾斯坦邦孕妇HEV CFR达到了5.1%，2004年7月—11月苏丹达尔富尔地区难民营的CFR达到了31.1%。从15项报告了总人口CFR和孕妇CFR的研究来看，我们发现孕妇的CFR显著高于总人口的CFR（图4）。一项研究特别比较了孕妇和非孕妇女性人群的CFR，该研究显示妇女群体的CFR显著高于非孕妇女性群体（11% VS. 1.5%，p<0.1）。除了孕妇人群的高CFR外，孕期HEV感染可能导致更糟糕的后果。在HEV爆发的环境中，一些研究叙述性地报告了感染HEV的孕妇产生的糟糕后果如产后出血、早产、死产、流产和新生儿死亡等。由于是叙述性研究，所以没有测定HEV对孕妇造成相关不良后果中发挥的作用。Gurley等人报告称与没有黄疸的孕妇相比，患有急性黄疸的孕妇状况更复杂，流产和新生儿死亡的风险更高（OR2.7；95%CI 1.2-6.1）。

图4 总人口和孕妇的病死率（CFR）

2.4 | 爆发环境

大部分的HEV爆发发生在社区环境中，如村庄（乡村地区），市区（城市地区）或影响广大地区（一个省）。一些爆发发生在限制性更强的环境（封闭区域）中，如军事单位、高校、监狱和工厂等。近年来，一些难民营经常会报告出现HEV爆发并存在大量疑似病例。有趣的是，一项研究报告的HEV爆发发生在一艘游艇上。

2.5 | 风险因素和传播模式

一些风险因素作为爆发的基本病因进行报告。报告的主要传播模式为水传播。管道被破坏发生泄漏或贫乏的基础设施是爆发的主要原因。破损的水管导致粪便或污水污染饮用水供水系统。其他的基本爆发原因为缺乏水处理（如过滤或加氯消毒）。缺乏水处理导致家庭饮用水供应污染。使用未经处理的河水或泉水也是爆发的基本原因之一。一些HEV包法世家发生在洪水泛滥或发生大到暴雨的地区，粪便加速了饮用水水体污染。一项研究报告了食物污染可能是爆发的主要原因，这次爆发发生在一艘游艇上。

2.6 | 人与人传播的作用

一些研究探究了HEV爆发期间发生的人与人传播。大部分的研究未发现或很少发现HEV爆发期间人与人传播的证据。但是测定是否出现人与人传播的研究之间有区别。仅有的一项研究表明人与人传播是乌干达的一次大规模长期HEV爆发的元凶。观察到的一些现象也支持了这一结论：（i）长时间爆发，长达大约2年；（ii）环境（水源）和动物源（猪）中无法检出HEV；（iii）卫生条件（如饮用水加氯消毒）改善但不能阻止HEV流行；（iv）有家庭人员密切接触证据以及第一个病例和第二个病例之间的时间间隔。但是，这些证据存在诸多疑问。人与人传播的相关作用因此需要进一步研究，尤其是在大规模长时间HEV爆发中。由于HEV传播通过粪口途径发生，所以可能发生人与人传播。

2.7 | 控制措施

为了应对爆发事件，必须采取控制措施预防更多的额外病例。但是并不是所有的研究都叙述了爆发期间采取的针对性措施。饮用水加氯消毒是报告中HEV报告期间最主要的控制措施，其次是修复破损水管。加强一般卫生预防措施（如洗手和饮用开水）是爆发期间简单和低成本的HEV传播预防措施。还报告了供给或替换为安全的水源（如提供安全饮用水容器）的方法。缺乏适当的设施处理人排泄物是爆发的基本原因之一，尤其是难民营中。因此，加速公共厕所的建设也是难民营HEV爆发期间的一项控制措施。

2.8 |HEV作为爆发原因的HEV基因型

仅有有限的研究报告了引起HEV爆发的HEV基因型的数据（详见表1和图5）。开放阅读框架2（ORF2）区域是最常见的测定HEV基因型的序列区域，其次是ORF1区域（包括RNA聚合酶区域）。根据HEV基因型的全区分布，基因型1和2是发展中国家（亚洲和非洲）HEV爆发的原因，然而基因型3和4是西方国家（欧洲）如英国和意大利小规模爆发的原因。基因型2是纳米比亚CAR和墨西哥HEV爆发的原因。在亚洲地区，除了一个地区以外所有的爆发都源于基因型1。亚洲和非洲地区，似乎基因型1比基因型2是对HEV爆发负有更大责任的病原体。不仅如此，基因型1是数次大规模HEV爆发的元凶：印度（2008年，2391个疑似病例）、土库曼斯坦（1985，16175个疑似病例）和乌干达（2007-2009）超过10000个疑似病例。目前的没有因基因型3和4引起大规模爆发的报告。

表1 引起HEV爆发的基因型

图5 引起爆发的HEV基因型分布（注释：苏丹和南苏丹视为1个国家）

3 | 讨论

历史上，黄疸和高发病率的肝炎在年轻人中流行，主要导致孕妇死亡的病毒为HEV。第一次实验室确认的HEV爆发是印度新德里的爆发（1955-1956年）。从那时开始，许多HEV爆发的报告见诸文献，尤其是HEV诊断试验（HEV血清学和RT-PCR）出现之后。我们的数据显示HEV 近年来在许多不同的国家反复爆发没有歧视亚洲和非洲国家。这表明HEV爆发不是一个新的健康问题，而是发展中国家持续性的健康问题。很有可能我们的数据仅仅是冰山一角。许多（其他）国家发生的更大规模的HEV爆发可能尚未报告和记录，这主要因为缺乏HEV感染监测系统或缺乏血清学或PCR确认。例如，古巴发生的33次急性感染爆发未被妥善报告，因此被排除在我们的分析之外。类似的是，10个不同亚洲和非洲国家的报告未被妥善记录和存档。我们还发现了一个来自吉尔吉斯斯坦爆发事件的HEV序列。因此，实际HEV爆发数量远远高于此次研究中呈现的爆发数量。所以，HEV感染问题被许多国家和国际健康组织低估。

HEV代表了一个重要的健康问题，尤其是发展中国家。急性零散性HEV疾病是全球最常见的急性病毒性肝炎。HEV的流行规模可大可小，就在目前，印度仍定时报告发生的HEV爆发事件。许多大规模戊型肝炎爆发事件已经被报告，尤其是印度西北部，因此HEV是印度主要的健康问题之一（图3）。一些爆发事件来自邻近的孟加拉国、巴基斯坦和尼泊尔（图2）。南亚次大陆应该是HEV感染流行区域的最佳代表。

近年来，一些难民定居点报告了大规模HEV爆发事件。作为一些非洲国家战争和冲突爆发的恶果，大量流离失所的难民占据了难民定居点并已经导致了新的HEV流行。由于HEV主要通过粪便污染的饮用水传播，常驻人口密度、有限的高质量饮用水、缺乏充足的环境和个人卫生设备，这些因素使难民营更容易爆发HEV。目前战争、冲突、种族迫害和人权危机导致的难民数量激增成为一项全球性的挑战。缺乏公共医疗卫生服务，成为导致了人道主义灾难的部分原因。导致难民死亡的最常见的原因就是传染病如腹泻、麻疹和疟疾。难民营是水传播疾病如HEV、霍乱、HAV和轮状病毒的潜在风险环境。难民迫切需要相当质量的公共医疗卫生服务。

尽管我们的数据显示欧洲和美洲国家HEV爆发数量有限，但是我们不能完全排除将来HEV对这些区域的威胁。HEV也是一种新型猪类动物传染病病原体。欧洲的一些国家报告了当地自生的HEV感染事件，有证据表明是猪类传播了这类动物传染病。一项最近的研究报告中国发生了小规模的HEV爆发，这次爆发源于动物传染的基因型4并与企业自助餐厅的食物有关。因此，很有可能HEV基因型3和4是不远的将来发达国家小规模HEV爆发的潜在原因，尤其是那些缺乏传染途径鉴别和有效干预策略的地区。

HEV感染期间，与男性和非孕妇女性相比，孕妇发展为爆发性肝炎的风险较高。HEV爆发期间的一些研究证明HEV感染能使产妇和胎儿产生较差的预后。相似的是，因医院环境急性病毒性肝炎患有黄疸的孕妇的研究显示感染HEV孕妇的FHF和死亡率比未感染HEV的孕妇高。感染HEV的孕妇发生产科并发症、子宫内死胎、早产和死产的风险也显著比未感染HEV的孕妇高。据估计HEV与孟加拉国高达9.8%的妊娠相关死亡时间有关，在东南亚地区每年造成大约10500名产妇死亡。一些免疫学和荷尔蒙因素与感染HEV孕妇的高死亡率有关。因此继续采取有效的干预措施防止这一高风险人群感染HEV。

大部分研究的报告认为HEV爆发期间粪便污染饮用水是HEV主要的传播途径。这一最普遍见诸报告的主要污染原因是因为饮水管线泄漏或损坏甚至缺乏管线所导致的。由于引水管线接近下水道系统，设施损坏导致家庭饮用水混合下水道污物，导致HEV、HAV志贺氏菌和霍乱的水传播爆发。也曾有因饮用水管网系统损坏导致过农药中毒水传播扩散的报告。因此，这种类型的爆发可以通过合理建设饮用水管网，使其远离下水系统，并监测其是否损坏来避免。

由于HEV爆发主要因为饮用水污染，它的控制也需要依靠改善个人和环境卫生如保障饮水安全、使用肥皂洗手或使用氯片消毒改善个人卫生以及建立良好的污水处理系统。爆发期间，调查疑似主要爆发原因并采取针对性措施控制爆发很关键。大规模接种HEV疫苗是另一种有效控制爆发的措施。目前中国政府已经批准使用一种新的HEV疫苗，使得HEV成为一种可以通过疫苗预防的疾病。与HAV疫苗曾作为一种有效控制HAV爆发的措施相比，HEV疫苗是控制大规模HEV爆发的希望。但是尚不清楚现有疫苗能否足够快地发挥有效的保护作用使得HEV爆发期间暴露人群远离这一临床疾病，这种保护的持续时间也不确定。此外，疫苗是否安全，能否在HEV爆发期间保护孕妇这一HEV高死亡风险人群也不得而知。实际上，HEV专家就目前批准的疫苗在最近的尼泊尔地震期间是否避免了HEV爆发这一问题尚未达成一致。

3.1 | 发表文献的局限性

关于HEV爆发的文献存在一些局限性。首先，研究使用不同的标准定义HEV爆发期间的疑似病例。一些研究仅使用急性肝炎体征来定义（如黄疸），但是其他研究则纳入实验室标准如肝酶（天冬氨酸盐、丙氨酸转氨酶）。标准的不同可能影响发病率的计算。其次，研究使用不同的试验和诊断方法确认HEV爆发期间HEV是否作为爆发病原体而存在。因此，很难比较报告间的正确性。再次，爆发研究因接受HEV检测疑似病例的占比而不同。因此，不同爆发事件之间确认的HEV病例的比例显著不同。不仅如此，这些证据还表明这些爆发不仅仅因单一病原体（HEV）而发生，但是另一种病原体可能也通过粪口途径传播，尤其是HAV。最后爆发研究使用不同的流行病学方法探究这些爆发。一些爆发被彻底研究，但是另一些则不是。一些对印度流行病进行的完全研究几乎不存在，尽管爆发规模很大，影响了成千上万的人口。

4 | 结论

现有数据表明HEV爆发在许多发展中国家反复发生，尤其是印度。HEV已经成为亚洲和非洲大陆重要的健康问题，在其被鉴别之前亦是如此。这些爆发主要源于HEV基因型1和2。因此未来需要预防HEV爆发来降低HEV的疾病负担。中国已经批准了HEV疫苗，这些疫苗有可能潜在控制未来的HEV感染。但是疫苗的安全性（尤其是对孕妇人群）以及HEV爆发期间的疫苗效果仍需要进一步研究。与此同时HEV爆发的预防措施可能还得主要依靠改善环境和个人的清洁卫生。

（摘自Liver International，版权归其所有，仅供内部参考）

编译：张凯

审校：王小茜