治疗相关骨髓增生异常综合征（t-MDS）的诊断分析
患者老年女性，主因贫血、乏力半年，心悸加重3天入院。既往6年前曾诊断为右乳乳腺癌，浸润性导管癌II级，pT1N2M0，IIIA期，于上级医院行改良根治术，给予化疗5周期，放疗及内分泌治疗；4年前确诊双侧卵巢癌，行子宫+双附件切除+大网膜切除减瘤术，提示高级别浆液性乳头状腺癌，T3NXM0，III期，术后给予6周期化疗后，未继续巩固治疗。近期体检发现血常规异常而就诊。
查体：T 36.7℃ P76次/分 R20次/分 BP130/75mmHg，神志清楚，精神差，贫血貌，全身浅表淋巴结未触及肿大。周身皮肤未见出血点及瘀斑，右乳缺如，局部可见长约20cm术后瘢痕，愈合良好，双肺呼吸音清晰，未闻及干、湿性啰音。心率76次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹部可见4处长约1cm术后瘢痕，愈合良好，触软，左下腹压痛，无反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，双下肢水肿。
入院检验血常规如下图示：
外周血呈全血细胞减少，血红蛋白:80g/L，血小板:41.0×109/L ，白细胞:3.37×109/L，外周血细胞形态学示，原始粒细胞：3.0%，并可见有核红细胞。肿瘤标志物检验提示，CA125:64.70U/mL，CA153:40.30U/mL，铁蛋白:546.50ng/mL，均有不同程度升高。血清叶酸，维生素B12,抗核抗体谱及传染相关检验指标均呈阴性。
为明确诊断行骨髓象检查（如下图示）。
图1：骨髓原始细胞增多 图2：巨核细胞病态造血
图3：幼红细胞巨幼样改变 图4：环形铁粒幼细胞增多
骨髓象提示增生明显活跃, 并伴明显粒，红，巨核三系病态造血；粒系：原始粒细胞占2.50%，可见巨幼样改变的多分叶中性核粒细胞及成熟粒细胞Pelger样畸形。红系：红细胞大小不等，出现花瓣样幼红细胞；嗜碱性点彩红细胞，嗜多色红细胞，大红细胞。并可以见到多圆巨核细胞和幼稚产板巨核细胞等。经普鲁士蓝染色：骨髓环形铁粒幼细胞增多占15.0%（见上图4）。遂提示临床考虑：治疗相关骨髓增生异常综合征伴原始细胞增多即t-MDS（EB1）。
流式细胞术:表型异常的原始细胞占2.30%，不除外骨髓增生异常综合征（MDS）。
二代测序检测（如下图）：
二代测序检测提示多种预后不良基因突变，TP53基因：阳性 突变位置Exon5 突变频率：47.2%；TP53基因：阳性 突变位置Exon8 突变频率：45%；PTEN基因：阳性突变位置：Intron8 突变频率：40.2%；CREBBP基因：阳性 突变位置：Exon7 突变频率：47.7%；NF1基因：阳性 突变位置：Exon50 突变频率：52.3%；EP300基因：阳性 突变位置：Exon26 突变频率：51.8%。
后续完善骨髓染色体核型分析（下图示）：
染色体：46.XX.del(5)(q5q33),dic(7:20)(q10:q11),+8[20]；
结论：可见克隆性异常del(5q)，dic(7:20)，+8。
综合临床及上述相关血液学检查，最终患者确诊为：治疗相关骨髓增生异常综合征伴原始细胞增多即t-MDS（EB1）。
分析：
本例患者既往患乳腺癌和卵巢癌病史多年，曾多次实施手术和放化疗等多种不同方案进行治疗。据统计乳腺癌继发第二肿瘤的发生率为18%,而治疗相关的血液肿瘤则是乳腺癌晚期主要并发症, 发病率约0.25%, 并以治疗相关骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病为主。因此临床针对乳腺癌患者需要严格控制放化疗药物的治疗剂量，并警惕和预防治疗相关血液肿瘤的发生。
治疗相关骨髓增生异常综合征（t-MDS）归属于治疗相关髓系肿瘤。而治疗相关髓系肿瘤包括既往因肿瘤性疾病或非肿瘤性疾病行细胞毒药物化疗或放疗后而导致的急性髓系白血病AML (t-AML) 、骨髓增生异常综合征 (t-MDS) 和t-MDS/MPN 骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤 (t-MDS/MPN)。其中治疗相关的骨髓增生异常综合征(t-MDS)与放化疗的致突变作用密切相关，患者常有5-6年或更长周期的应用烷化剂或放射治疗史；放化疗的联合应用、联合应用烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂、单药累积大剂量治疗均为发生治疗相关骨髓增生异常综合征（t-MDS）的重要原因。多数治疗相关骨髓增生异常综合征（t-MDS）伴有多系病态造血的形态学特征，染色体呈复杂核型改变,且多见5号和7号染色体异常或伴有+8、13q-、20q-、11q-、3p-、-17、-18、-21等一种或多种附加染色体（本病例符合上述的复杂核型及附加染色体异常）。治疗相关骨髓增生异常综合征（t-MDS）还具有易转化为急性髓系白血病，预后差和生存期短等临床特征。
由于治疗相关骨髓增生异常综合征（t-MDS）病例数相对较少, 目前暂无统一治疗的标准方案。以阿扎胞苷为基础的标准化疗方案和低甲基化治疗可应用于临床, 而异基因造血干细胞移植被认为是针对治疗相关骨髓增生异常综合征（t-MDS）的有效治疗方案。
作者简介
王哲 河北省保定市第一医院检验科副主任，主要从事血液病实验室诊断工作，临床病理检验专业执业医师，临床检验副主任医师，承德医学院内科学副教授；第二届中国中西医结合学会检验医学专业委员会血液系统疾病实验诊断专家委员会委员，中国医学装备协会检验医学分会第二届临床检验装备学组委员，河北省检验医学诊断学会理事，河北省血液系统疾病检验诊断专业委员会常务委员兼秘书，河北省中西医结合学会检验医学专业委员会常务委员，河北省老年医学会血液病专业委员会委员，保定市检验医师协会常务委员，保定市预防医学会卫生检验质量控制专业委员会常务委员，检验视界网、君安医学细胞平台特约作者。
