一例弥漫大B细胞淋巴瘤的临床转归及诊断分析
一例临床进展迅速的外院形态学会诊病例，其特点：病变恶性度高，明显侵袭性。现将临床转归和诊断分析如下：
周一早上，患者家属送检外院骨髓涂片；患者系老年女性，保定市满城区农民，主因发热伴乏力半年就医。述患者无诱因长期发热，最高温度38.0℃，伴贫血症状，而其他临床资料及检验数据不详。
外院会诊骨髓象如下图：
骨髓增生活跃，片中可见不典型淋巴细胞占3.0%,该类细胞胞体大小不等，胞体大者居多，核染色质粗糙伴凹陷，个别细胞可见核仁，胞质嗜碱性，散在分布。初步考虑：淋巴瘤骨髓浸润可能。
同外院经治医师电话取得联系，提示高度怀疑患者：淋巴瘤骨髓浸润，不除外弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等恶性淋巴增殖性疾病，建议完善骨髓流式，病理活检等相关血液学检查以明确诊断。
约一周左右外院检查结果回报，印证了骨髓象诊断。
骨髓流式细胞术：
骨髓流式：约4.26%的单克隆B细胞，表达：CD34-、CD19+、CD10部分+、CD20+、CD5-、CD23-、FMC-7+、FSC较大，胞膜免疫球蛋白Kappa轻链限制性表达，提示为单克隆B淋巴细胞。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）可能性大。
骨髓病理活检：
骨髓活检示：骨髓有核细胞增生程度大致正常（造血面积约40%）；粒红比例略见低；粒系以偏成熟阶段细胞为主，偏幼稚细胞散在少数；红系以中晚幼红细胞为主；巨核细胞数量在正常范围，以分叶核为主；浆细胞散在少数，可见多小丛淋巴细胞；骨髓间质未见胶原纤维增生。免疫组化：CD23(-)；CD10偶见（+）；CD56偶见（+）；CD3少（+）；CD20多小簇（+）；CD138小丛（+）；E-CAD散在小丛（+）；MPO多（+）；Ki-67（30%+）；Mum-1小簇及散在（+）。
诊断：结合免疫组化，考虑弥漫大B细胞淋巴瘤（非生发中心来源）。
骨髓细胞染色体呈复杂核型，如下图：
核型分析：91，XXX,-X,-5，del（7）（q32），-8，del（8）（q22），-10，add（11）（q25），-13，-14，-14，-15，-16，-7，-17，-22，+mar1-11[4]/46,XY[6]。
外院经治医师后要求转我院治疗；在和血液病区沟通后，患者隔日入院。
查体：T 37.6℃ P102次/分 R20次/分 BP120/70mmHg 神清，语利，贫血貌，全身皮肤粘膜无黄染，无出血点及瘀斑，周身浅表淋巴结未触及，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿性啰音，心率：102次/分，律齐，无杂音，腹部膨隆，未见胃肠型，柔软，无压痛，肝脾未及，双下肢无浮肿。
入院后血常规：
血常规呈全血细胞减少，外周血尚可见中性中晚幼粒细胞、有核红细胞等。
入院后其他检验：谷草转氨酶:39U/L↑;总蛋白:54.1g/L↓;白蛋白:31.7g/L↓;直接胆红素:6.9umol/L↑;γ-谷氨酰转肽酶:78U/L↑;腺苷脱氨酶:30.50U/L↑;前白蛋白:94mg/L↓;胆碱脂酶:3117U/L↓;尿酸:453umol/L↑;β2微球蛋白:5.2mg/L；高敏C反应蛋白:64.60mg/L↑;铁蛋白:1309.00ng/mL↑;抗核抗体谱：抗核抗体（Ig-G型）:核颗粒型1:320。
复查骨髓象：
骨髓增生明显活跃，淋巴瘤细胞分类达25.5%，胞体大小不等，胞体中等或较大者居多，核凹陷，染色质粗糙，细胞质嗜碱性；红细胞大小不等，部分红细胞排列呈缗钱状；颗粒巨核细胞全片11个，裸核6个，血小板少见；并可见少量噬血细胞。结合病理，骨髓象诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）白血病。
骨髓活检免疫组化：BCL2散在少数粒细胞（+），小丛及散在少数大细胞（+）；C-MYC（-）；BCL6散在少数粒细胞（+）及散在少数及大细胞弱（+）。
全身PET-CT示：1.临床提示淋巴瘤，此次检查示脊柱多个椎体、骶椎、胸骨、右侧肩胛骨、两侧多根肋骨、两次髋骨、两侧股骨颈髓腔代谢增高，结合病史考虑淋巴瘤骨侵犯；2.脾大，代谢不均匀增高，结合病史考虑淋巴瘤；3.肝脏不均匀代谢增高，形态及密度无明显异常，不除外淋巴瘤侵犯；4.甲状腺左叶下极结节，代谢稍高，首先考虑甲状腺腺瘤，不除外恶性可能； 5.纵膈及肺门多个小淋巴结，代谢无增高。
荧光原位杂交（FISH）检测：TP53、IGH均阴性。
结合临床及血液学检查，患者确诊：非霍奇金淋巴瘤 IV期B，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）白血病期。给予：R-CVP方案治疗，利妥昔单抗600mg d0，环磷酰胺500mg d1，长春新碱1mg d1，醋酸泼尼松50mgd1-5；治疗过程中患者病情恶化，家属放弃治疗，要求离院。
本病例进展迅速，从初诊到演变为白血病期，仅半月时间。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的不同诊断类型，直接关系临床治疗效果及生存期；该患者病程高侵袭性和肿瘤细胞起源密切相关，其非生发中心来源（non-GCB）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），治疗和预后均较差。
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）新近相关的临床诊断分型大致是：在2000年，Alizadeh等依据细胞起源，应用cDNA微阵列方法将DLBCL分为，生发中心B细胞样DLBCL（GCB型）和活化B细胞样DLBCL（ABC型）。Hans等研究：CD10、BCL-6和MUM-1三个不同分子标记，即区分生发中心和非生发中心来源的DLBCL。2016版《WHO造血与淋巴组织肿瘤分类》根据细胞特点，生物学特征和不同表型将DLBCL划分为19个亚型，并建议对所有拟诊断DLBCL病例均进行肿瘤细胞起源的分类，即：生发中心型（GCB型）、活化B细胞来源（ABC型）和少部分不能分类型，而发病率高且预后差的后两型统称为非生发中心型（non-GCB）。2016 版WHO分类还将生物学特性介于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和伯基特淋巴瘤（BL）之间，曾于2008版WHO分类中的暂定类型：B 细胞淋巴瘤无法分类（BCLU）--正式命名为高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）。其中伴有MYC和BCL2基因或BCL6基因重排的淋巴瘤称为双重打击淋巴瘤（DHL）， 而同时具有MYC、 BCL2和BCL6基因重排者称为三打击淋巴瘤（THL）。并建议对诊断DLBCL的病例，需应用荧光原位杂交技术进行高级别B细胞淋巴瘤相关鉴别。
随着以二代测序为代表的先进技术不断完善和临床的逐渐应用，各国学者试图通过不同检测手段，进一步揭示DLBCL的生物学本质，并进行新的诊断分型。2018年4月11日《NEJM》刊发了多中心的合作成果，针对DLBCL划分为了4个基因亚型：MCD型（MYD88 L265P突变和CD79B表达），BN2型（伴有BCL6基因融合和或NOTCH2基因突变），N1型（仅有NOTCH1基因突变）和EZB型（伴EZH2基因突变和BCL2基因易位）。紧随其后的又一重磅研究在2019年5月,《Nature Medicine》发表；国外专家团队研究提示，DLBCL相关的C1-C5基因分型：外滤泡、可能边缘区起源、预后好的ABC-DLBCL（C1型）；独立细胞起源的TP53双等位基因失活、921.3/CDKN2A缺失和相关基因组不稳定性（C2型） ；BCL2 结构变异、PTEN和表观遗传学改变，预后不良的GCB-DLBCL（C3型）；BCR/PI3K、JAK/STAT和BRAF通路和多个组蛋白改变的预后相对较好GCB-DLBCL（C4型）；具有CD79B, MYD88, TBL1XR1 等基因突变以原发睾丸和原发中枢为代表的结外ABC-DLBCL（C5型）。
基于分子生物学，遗传学，基因组学为研究层面的诊断分型，能够进一步揭示弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的异质性和生物学本质的显著差异性，并对疾病的治疗策略，靶向药物的研发，临床预后分层及生存期判断指出一个全新方向,目前被国内外学者广泛认可，并称之为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL） “里程碑式的研究”。
