检验人细说「啥是催乳素」

前一阵子的临床沟通中，几位同行对催乳素的检测提出了看法。现场也做了解答，今日得空，借此话题以细说催乳素。

其实一直以来，临床科室对催乳素检测的关注点都在于：1)患者的病情是否与检测结果一致；2）升高的检测结果是否足以提示高催乳素血症；3）催乳素检测前患者该如何准备以便获得一个较为可信的结果。

作为检验人员，该如何认识这些问题呢？应该如何管控各种干扰因素呢？关于催乳素的内容很多，此处重点还是围绕检验，也即：如何准备？如何检测？结果如何评价？

（一）方法学差异

不同的检测方法或者同一类方法的不同检测平台尚且不能获得一致的结果，因此催乳素检测结果的比较需要实验室注明检测方法和检测平台便于临床医师的判断。由此，面对来自不同实验室的检测结果，重复检测是有必要的。

（二）不同平台的判断标准

基于同一方法、同一检测平台的检测结果需要依据什么标准来评判？不同平台依据不同人群建议的参考区间也各不相同。

迈瑞平台基于对广东地区男性 130 例获得的2.5-97.5%区间是3.0-16.5ng/ml，基于49岁绝经期前女性166例成年健康女性获得的2.5-97.5%%区间是3.80-30.7ng/ml，基于50岁以上女性134例健康女性获得的2.5-97.5%%区间是3.20-24.9ng/ml；

雅培平台基于100名表观健康成年男性获得的完整的数值范围为3.46-19.4ng/ml，基于100名非妊娠成年女性获得的90%参考区间为5.18-26.53ng/ml；

罗氏平台基于102例成年健康男性获得的2.5-97.5%区间是86-324mIU/L（4.04-15.2ng/ml），基于198例成年健康女性获得的2.5-97.5%%区间是102-496mIU/L（4.79-23.3ng/ml）；

西门子INNULITE平台基于19例成年健康男性获得的2.5-97.5%区间是53-360mIU/L（2.5-17ng/ml），基于115例成年健康女性获得的2.5-97.5%%区间是40-530mIU/L（1.9-25ng/ml）。

当然各个实验室应该建立自己的参考区间。

通常健康成年人的血PRL一般低于25ng/ml。且大多数会更低，低于20ng/ml。当血PRL明显升高，比如大于200ng/ml，结合临床和垂体影像学检查结果，诊断也比较容易。经常需要鉴别的大多是血PRL轻度升高，这是就要排除生理性因素、药物性因素，对这一类患者复检机率也明显较多且很有必要。

那么都有什么因素会造成血PRL轻度升高呢？

（三）引发血PRL轻度升高的生理性因素

引发血PRL升高的原因有很多，目前主要分为四类：生理性因素、药物性因素、病理性因素、特发性因素。此处重点关注的是生理性因素。

PRL的基础性分泌一般为20-25ng/ml；

PRL的释放呈脉冲式释放，一个脉冲大约15-20分钟；

PRL的释放呈昼夜节律性释放且呈明显的睡眠依赖性：夜间血PRL比白天高；夜间入睡后血PRL逐渐升高，至清晨睡醒前达到24H最高峰，睡醒后逐渐降低，在上午10-14点之间血PRL降低至24h最低谷。PRL的脉冲释放重叠在昼夜睡眠-觉醒释放曲线上，可以说即使采用同一检测平台，一个人在不同时间测得的PRL结果也是不尽相同的。

PRL水平存在性别差异：一般情况下，同一年龄段的女性总是高于男性的。

PRL水平存在年龄差异：由于母体雌激素的影响，新生儿血PRL较高可达100ng/ml，之后逐渐下降，至3个月月龄达到正常水平，青春期PRL总是高于青春期前的；之后到绝经期又逐渐下降，并会在绝经期后18个月内下降约50%。

月经周期对PRL水平的影响不像其他生殖激素你那样明显；但是妊娠以及哺乳却对PRL水平有着明显的变化；妊娠期由于雌激素的影响，PRL一路走高，妊娠末期可升高10倍之多；产后如果不哺乳则在产后4-6周PRL恢复正常，如果哺乳则由于乳腺刺激而至PRL基础水平仍继续升高。

延展上述因素，引起生理性PRL升高的因素还包括体力活动、高蛋白高脂肪的饮食、睡眠、非哺乳的乳腺刺激、性活动、其他应激因素等等。其实最为检验人员关注的还有一种因素即外周静脉采血时的频繁进针，应尽可能规避这一因素造成的PRL升高。这些应激因素导致的PRL升高效应在脱离应激因素后大概持续一个小时。

（四）怎样采血

影响PRL水平的生理因素较多，无论是临床医生还是检验医生无疑都会关注一个问题，就是该如何采样以期获得一个较为真实的结果。

中华医学会神经外科学分会、妇产科学分会、内分泌学分会在2011年联合发布了《高催乳素血症诊疗共识》，明确指出：规范的血标本采集和准确可靠的实验室测定对判断是否为高催乳素血症（HPRL）至关重要，尤其是催乳素水平轻度升高时，需要重复测定确诊！

共识中对与PRL的实验室检测提出了：

①样本离心前应充分凝集，以尽可能避免纤维蛋白的干扰；

②宜用高速离心去除血脂；

③应有严格的室内质控；

④应建立由本实验室的正常值范围及参考试剂盒提供的参数提出的本实验室界定血清高催乳素的标准；

⑤应在上午10-11点之间采血；

⑥采血前应安静1小时；

⑦催乳素水平显著高于正常者1次检查即可确定，当催乳素测定结果在正常上限3倍以下时至少检测2次，以确定有无HPRL。

这些指导意见还是很详细很明确的；同时也遇到了问题；一般患者都会在清晨空腹连同其他检查项目一同采血，这样的检测结果可用么？

答案是肯定的，前述影响因素都是容易造成PRL水平轻度升高的，换言之就是上午空腹外周静脉血的PRL结果如果正常则是可以排除高PRL血症的；如果PRL明显增高，结合临床症状和影响学检查结果也是易于诊断和鉴别诊断的；对与PRL轻度升高，特别是在正常上限3倍以下时则建议严格按照要求采样复检。具体操作是改日检测，至少检测两次，两次间隔时间约20分钟；如果检测次数大于两次，建议提前使用留置针头，针头固定后安静1-2小时，多次采集血样，每次采样之间间隔20分钟，最后取多次检测结果的均值作为PRL检测结果。

进而遇到的第二个问题就是如果是10-11点之间采样，还需要空腹么？答案是不需要。原因是低血糖同样会造成PRL升高；所以可以吃早饭，但是前面也讲到高蛋白高脂肪饮食也会造成PRL升高，因此综合起来对需要在10-11点之间采样的患者应建议8点前后正常进食早餐，早餐应以碳水化合物为主。进食后安静状态1小时可以采集样本。

遇到的第三个问题是既然是复检是难以诊断，是否有必要直接去做PRL分泌动态实验比如溴隐亭抑制实验、TRH兴奋实验、L多巴抑制实验、氯丙嗪兴奋实验等。近些年，人们普遍推荐只用血PRL和CT/MRI诊断PRL瘤。《高催乳素血症诊疗共识》（2011版）也并未指出要做动态实验。同年美国内分泌学会发布的《高泌乳素血症诊疗指南》中则明确指出：不推荐PRL动态实验。指南中推荐意见1.1的内容是: 排除血清样本采集中由静脉穿刺导致的应激因素外，单次测定血清泌乳素水平高于正常上限即可诊断，动态监测泌乳素分泌不推荐用于诊断高泌乳素血症。其依据是：血清催乳素测定技术已很成熟，女性催乳素水平高于男性，但一般均＜25μg/L［按照世界卫生组织(WHO)标准84/500，1μg /L=21.2mIU/L］。采用TRH、左旋多巴、诺米芬辛或多潘立酮进行的催乳素动态监测，对诊断的意义并不优于单次催乳素测定。

（五）临床表现和检测结果之间的不一致

临床表现是决定治疗的依据，但是也会遇到矛盾的现象。这样的矛盾无非两种：一种是没有临床表现，但是PRL检测结果明显升高，即无症状高PRL血症；另一种是有明显临床表现而PRL检测结果正常或者轻度升高。

这两种现象都主要跟检测有关。

对于无症状高PRL血症，或者PRL瘤患者经药物治疗后症状明显好转，但是血PRL下降不明显，这时一定要考虑巨催乳素的存在。这里就涉及到激素的异质性了，循环中85%的催乳素是单体分子(23.5kDa)，也有以共价键结合的双分子“大催乳素”，以及更大的多分子结合的“巨大催乳素”。巨催乳素即指这些多分子结合的催乳素，抗催乳素自身抗体的存在也可能与巨催乳素血症有关。巨催乳素的生物活性很低，无症状的高催乳素血症患者应考虑到巨催乳素血症的可能。

普通的催乳素测定试剂盒不能检测巨催乳素，聚乙二醇方法可以用低成本检测巨催乳素血症。

回顾性研究发现，高催乳素血症患者中40%伴有巨催乳素血症。少数巨催乳素血症患者也可以出现高催乳素血症表现，20%有溢乳，45%月经稀少或闭经，20%有垂体瘤。巨催乳素血症是高催乳素血症的常见原因，因而对巨催乳素的常规筛查可以减少不必要的临床检测和治疗。

由于目前的临床标准尚不能有效区分高催乳素血症和巨催乳素血症，建议对无症状的高催乳素血症患者做巨催乳素测定（评：测定巨催乳素方法尚未在我国推广，建议用聚乙二醇法对疑似病例进行复查）。

另一种有明显临床表现而PRL检测结果正常或者轻度升高。当发现巨大垂体瘤和催乳素轻度升高这种差异情况，应对血样做连续倍数稀释，可以避免有些放射免疫测定方法的误差而出现催乳素水平过低的假象或者是存在HOOK效应。

主要参考文献

1 中华医学会神经外科学分会，妇产科学分会，内分泌学分会.高催乳素血症诊疗共识(2011版）,中华医学杂志，2011，91（3）：147-154.

2 廖二元. 内分泌代谢病学（第三版）。北京：人民卫生出版社。