PT、APTT同时延长，什么原因？

前言

在凝血分析中PT、APTT同时升高且凝血因子2、7、9、10缺乏，其他凝血因子正常，首先让我们想到的就是肝胆疾病：如胆道梗阻所致的胆汁减少影响了维生素K的吸收，而下面这个病例通常会被我们忽视，让我们一起来探究。

案例经过

1、病例特点

（1）病史：患者男性，老年，起病缓，病程长，患者于2017年2月13日因“发现肾功能不全3年余，腹痛10天”至我院肾内科住院治疗，诊断为慢性肾脏病5期，开始给予行腹膜透析治疗，出院后维持性腹膜透析治疗至今。10天前患者无明显诱因出现腹泻，患者无明显诱因出现腹泻，解稀水样便，次数多，具体不详，后出现腹痛，呈全腹部阵发性隐痛，腹透液浑浊，伴有低热，热型及最高体温不详，恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物。件有胸闷、气促，无夜间阵发性呼吸困难，无端坐呼吸。前往当地医院诊治，效果欠佳。1天前患者腹邮疼痛加重，现为求进一步诊治入住我科。

（2）体格检查：体温（T）：36.1℃；脉搏（P）：98次/分；呼吸（R）：21次/分；血压（BP）：125/67mmHg。慢性病面容，痛苦面容，两肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心率98次/分，率齐，腹部平坦，肌紧张，可见一腹膜透析导管，全腹压痛及反跳痛，肠鸣音正常，双下肢轻度水肿。

2、初步诊断

1.慢性肾脏病5期、肾性贫血、继发性甲状旁腺功能亢进；2.腹膜逐析相关性腹膜炎；3.痛风；4.高血压病；5.肝内多发囊肿；6.双肾囊肿；7.胆囊息肉；8.前列腺增大。

患者入院后的凝血分析显示PT、APTT延长，INR3.74（图1）（标本无溶血、黄疸、脂血，抗凝比例正确，无凝块，室内质控均在控，仪器正常，试剂当天配制）

图1  2018-12-16凝血分析

查看病人其他检查，血常规示：白细胞高、中性粒细胞高、中度贫血（图2）降钙素原4.3ng/m1，提示患者炎症反应重。血生化示肾功能、电解质（如图3）

图2  2018-12-16血常规

图3  2018-12-16血生化

于是立即联系临床经管医生询问病史，得知患者既往凝血功能正常，近期无服用任何抗凝药，无明显出血症状，皮肤无出血点，也没做血透，只进行了抗炎治疗。于是我们建议重抽复查，后来重抽结果还是一样，随后我们报告了危急值并建议完善凝血因子检测。

第二天凝血因子结果提示：凝血因子2、7、9、10缺乏，典型的维生素K依赖因子缺乏。（如图4）。一看PT 、APTT结果有所下降，询问临床得知是16号晚给病人输了血浆。FIB相应的下降至正常水平，因其为急性时相反应蛋白，考虑是抗炎治疗后的效果。

图4  2018-12-17凝血因子11项（输血浆后结果）

看到这个结果我首先想到去查看患者的肝功能情况，结果大致正常（如图5）排除了内源性的影响，再次考虑外源性，于是再次询问病史，患者表示无鼠药接触史。对于此凝血试验异常结果常规无法解释，遂进一步追问病史，得知患者入我院前因腹膜炎在当地医院使用了头孢哌酮等抗生素10余天进行抗炎治疗，考虑患者凝血功能异常可能因头孢类抗生素的长期使用，合并肾功能不全，更易于造成体内药物蓄积等因素有关。于是告知临床医生谨慎使用此类抗生素并予以维生素K治疗纠正凝血功能异常，连续使用维生素K治疗后持续监测凝血功能，凝血功能有好转（图6、图7）。

图5  2018-12-17血生化

图6  2018-12-22凝血分析

图7  2018-12-24凝血分析

案例分析

在我们平时的工作当中见过的最常见的维生素K依赖因子II、VII、IX、 X的缺乏有肝功能异常或胆道疾病胆汁的减少导致的维生素K 的吸收降低，亦偶见鼠药中毒及华法林服用过量导致的维生素K缺乏，而临床容易忽视的应用头孢类抗生素也是原因之一，其原因都是影响了维生素K的吸收、生成、利用。

头孢类抗生素产生对维生素 K 依赖因子的影响其机制为 ：

(1) 含有甲基硫化四氮唑（N-MTZ）的头孢菌素会引起与谷氨酸相似的结构，因而干扰维生素K 在肝脏中的羧化，进而使凝血酶原合成减少和依赖维生素 K 的凝血因子II 、VII 、IX、 X 等的水平降低。拉氧头孢、头孢哌酮、头孢孟多等头孢菌素化学结构中均含有甲基硫化四氮唑（N-MTZ）侧链，此侧链基团可直接抑制肝脏微粒体羧化酶或维生素 K 氧化还原酶，导致维生素K合成不足[1]。

(2) 影响肠道合成维生素 K。头孢类抗生素尤其是第 3 代头孢主要通过胆道系统代谢，可以抑制或杀死肠道菌群，主要是大肠杆菌和类杆菌，这种生物体都是合成维生素的重要因素，从而影响了维生素K的吸收，导致人体内维生素K的缺乏。例如应用头孢哌酮引起的出血是报道相对较多的抗生素，主要是因为肠道中的大肠杆菌对头孢哌酮十分敏感，头孢哌酮可抑制近 80％的大肠杆菌 ，这种抑制会引起维生素K的合成显著减少 [2]。

维生素 K 是肝细胞微粒体羧化酶必需的辅助因子，参与凝血酶原前体中谷氨酸的羧化反应，使这些前体结构中的功能部位具有与钙离子结合的能力，这是凝血活酶激活凝血酶原生成凝血酶的必要条件。凝血因子 II、VII、IX、 X 是维生素 K 依赖性凝血因子，发挥凝血作用须通过激活维生素 K，当体内维生素K含量不足时，凝血因子 II、VII、 IX、X 不能被羧化，进而失去凝血活性，引起凝血功能障碍，出现PT及APTT延长或出血[3,4]。本例患者合并肾功能不全，更易于造成体内药物蓄积导致凝血功能障碍.

总结

凝血功能检测在临床上具有重要作用，其检查结果可作为患者术前准备、疾病的初步判断标准，对患者的后续治疗以及用药指导具有重要的参考价值。因此为了保证结果的准确性发送，我们必须了解病人的病史，用药情况，诊疗经过，多分析，多与临床沟通。凝血功能的检测影响因素众多，作为一名检验工作者，不仅应该结合自己的专业知识反复确认异常结果，更应该不断学习新的知识，更好的为临床和患者服务。

参考文献

[1]Agnli G，Del Favero A，Parise P，et al. Cephaloaporin-induced hypoprothrombinemia:is the N-methylthiotatrazole side chain the culprit[J].Antimicrob Agents Chemother，2008，29（6）：1108-1109.

[2]Alagozlu H，Cimdoruk M Unal S.Severe NR elevation in a patient with choledocholithiasis recaiving cefoperazone[J].Clin Drug Investig，2006，26（）：481-484.

[3]Wong RS，Cheng G，Chan NP，et al.Use ofcefoprazone still needs a caution for bleeding from induced vitamin K deficiency[J].Am J Hematol，2006，81（1）：76.

[4]邹桂娟，刘军，罗成，等.头孢哌酮舒巴坦诱发维生素区依赖性疑血国子缺乏症（附1例报道并文献复习）[J].南京医科大学学报，2014，34（3）：402-404.