医学生物样本库在临床医学研究中的作用
作者：王 艳 康 霞 田亚平
【摘要】“精准医学研究”和《“健康中国2030”规划》的提出体现了临床医学研究的重要性。然而，一项好的临床研究需要收集充足的生物样本量。生物样本是开展临床研究的重要组成部分，也是鉴定多种疾病诊断及发病机制研究的重要基础。生物样本库还可通过共享的方式为开展多中心的临床研究提供基础保障平台，并促进医学转化。
【关键词】生物样本库，临床医学研究，医学转化
生物样本库是指对健康与疾病生物体的细胞、组织和器官等样本，包括人体血液、体液、器官、组织、毛发等或经处理过的生物衍生物（DNA、RNA等）进行标准化收集、处理、存储以及样本相关的临床、病理、治疗、随访、知情同意等资料进行标准化的质量控制、管理与应用的系统[1]。生物样本库是临床医学、转化医学和基础研究的资源宝库，生物样本资源更是关系到公众健康和生物安全的战略性、公益性、基础性资源。近年来，随着转化医学的飞速发展和学界对生物资源重要性的认识提升，生物样本库的作用逐渐凸显[2]。
2015年美国提出了精准医学的概念和计划，随后我国也提出针对百万自然人群健康研究的“精准医学研究”，2016年我国出台了《“健康中国2030”规划》，核心即是提升人民群众的健康水平，都充分体现了临床医学研究的重要性。并且我国政府于2016年明确提出加大临床研究投入的力度，进一步突出了临床医学研究在医学科技创新中的地位。然而，一项好的临床研究除了要有严谨科学的试验设计，更需要生物样本及其相关数据信息的长期累积，从临床研究的准备阶段、资料收集到整理和分析，收集的生物样本量越充足，病例的各种数据资料越完整，研究结果越可靠。由此可见生物样本库是临床医学研究的基础，决定着临床医学研究的质量。
近年来，随着医疗大数据、基因组学、代谢组学和表观遗传学等领域的快速发展，越来越多的临床科研工作者意识到生物样本资源以及生物样本的收集和规范化管理的重要性，生物样本库已成为开展临床研究的重要组成部分，也是鉴定多种疾病诊断及发病机制研究的重要基础[3]。生物样本库还可通过共享的方式向其他医疗、科研机构及高等院校的研究者提供高质量的临床样本，为开展多中心的临床研究提供基础保障平台。
生物样本库在临床医学研究中发挥重要作用的方式有以下三个方面[4]：
① 协助实施临床研究项目，以临床研究项目引导临床样本的收集，以项目为牵引的临床样本收集目的明确，研究人员对样本收集的要求更加清晰，有助于提高样本收集的质量和数量，促进科研产出，如智利一项正在进行的拟纳入4万人的大型慢性病队列研究[5]；
② 对于暂时没有明确研究项目资助的样本收集，需要考虑收集某些特征性的疾病样本，为临床课题申报奠定基础，特别是罕见病、复杂疾病等重要的临床样本，做到提早收集与储存，可为今后的临床研究奠定基础；
③ 中国生物样本库建设起步较晚，但发展迅速，因此临床样本库的规范化、信息化以及标准化建设既是样本资源管理的基础[6]，也为临床医学研究提供了标准规范的样本和数据资源，是科研成果实现临床转化的关键环节。
生物样本库在临床基因组学、代谢组学、生物标志物筛选及流行病学研究中有着重要作用。随着存储样本数据信息的复杂度不断快速增加，生物样本库除了收集样本相关的基本数据和诊断信息外，还延伸到更多信息，并且已经迅速扩展到基因组学、蛋白组学及其他的组学信息[7]。生物样本库包含各种类型的生物分子以及遗传信息和表型信息等，从而在基因-有机体-环境相互作用的病因学研究中发挥重要作用。如Ziv等[8]建立的帕金森患者队列研究样本库，已收集了包含影像学、神经心理及遗传数据（DNA）等，以及还在收集中的外周血单个核细胞；我国神经影像遗传学前瞻性队列，目前已收集了7000多名健康中国汉族参与者的基因组、神经影像学、环境和行为数据，将为遗传神经影像学关联的种族差异及神经影像学表型相关的新环境因素等研究提供重要的资源保障[9]。生物样本库在代谢组学中应用广泛，最常见的人体代谢物是尿液，尿液相对于血液样本收集更加方便易行，尤其是在儿童样本收集中值得考虑，Lau[10]等建立的包含1192名6-11岁儿童的尿液和血清样本库，通过大规模的代谢组学研究，为健康儿童的尿液和血清建立了泛欧参考代谢组；唾液、汗液样本的采集安全便捷，为开展大规模无创性代谢组学研究提供了可能[11-13]。利用我国丰富的临床生物样本资源，结合定量蛋白质组技术以及代谢组学分析检测，有助于代谢性疾病的早期临床诊断和发病预测，进而促进代谢性疾病的临床诊治水平。在生物标志物筛选研究中，生物样本库资源是发现敏感、稳定的疾病标志物的基础。如应用肿瘤生物标志物对恶性肿瘤进行早期诊断时，临床医生希望找到灵敏度与特异度均较高的肿瘤生物标志物，同一疾病不同病程当中，或者同一疾病不同样本来源的肿瘤标志物数值均会有所不同，将生物样本库中蕴含的大量潜在肿瘤生物标志物经临床检验后再应用于临床，可用于开发新的肿瘤检测技术并有效提高疾病检验效能。如我国包鹤龄团队[14]建立的中国乳腺癌专病前瞻性队列，目前已完成5万多人生物样本的采集存储，可为实现乳腺癌的预防、早诊、治疗、预后及分子标志物的筛选提供良好的队列基础和研究平台；无创性肠道微生态（粪便）样本库的建立有助于促进结直肠癌新型肿瘤标志物的筛查[15]；常规内镜下活检和手术切除得到的各种肿瘤样本是开展肿瘤发生、发展和转移机制探索的最直接、最具体的研究对象，进行系统、规范、科学的收集与存储非常必要[16]。流行病学无论是探索疾病病因、控制疾病发展还是制定疾病防控策略等诸多方面都具有重要的地位与作用。而临床流行病学研究往往需要大样本的调查才能得出可靠结论。我国近年建立了多个大型的疾病研究队列，部分已经取得了重要研究进展。如纳入50余万人的中国慢性病前瞻性超大型人群队列[17]、食管癌专病队列[18]、乳腺癌专病队列[19]、心血管疾病前瞻性队列[20]等，在研究过程中均收集了大量的生物样本。故而，生物样本库在临床医学研究中不可或缺。
同时《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》[21]和《中华人民共和国生物安全法》[22]的相继出台，对人类遗传资源采集、保藏技术等进行规范，制定了重要遗传家系和特定地区人类遗传资源申报登记具体办法，强化了对人类遗传资源违法行为的法律责任追究。两个法律法规的发布即对生物样本库的运行管理提出了更高的要求，同时也是规范临床医学研究的强有力保障。
综上所述，具有完整临床信息的高质量生物样本库是21世纪个体化医疗时代的关键，是系统研究多种生命组学的基础[23]。通过生物样本库平台提高临床研究的准确性，将我国丰富的生物样本资源通过临床研究转化为临床诊断及治疗的医疗手段，使生物样本库资源得到最大限度的应用，从而助力人类健康社会进步。
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