糖化血红蛋白纳入中国2型糖尿病防治指南诊断标准
作者：马楠 沈飞 窦颖 濮存莹
近期在中华医学会糖尿病学分会第二十四次全国学术会议（CDS）上，由中华医学会糖尿病学分会主任委员朱大龙教授重磅发布了《中国2型糖尿病防治指南（2020版）》，更新版指南结合了最新的国际糖尿病管理指南和临床证据，为我国2型糖尿病的临床诊疗提供指导。其中重要更新即“将糖化血红蛋白纳入到诊断标准”。
2020版指南：在有严格质量控制的实验室，采用标准化检测方法测定的糖化血红蛋白（HbA1c）可以作为糖尿病的补充诊断标准（表1）。
表1. 糖尿病的诊断标准
一、糖化血红蛋白的生物学特性及临床应用价值
糖化血红蛋白（HbA1c）是葡萄糖和血红蛋白稳定结合的产物，与血糖水平密切相关，不受饮食、药物等影响，2010年被美国糖尿病协会纳入糖尿病诊断标准。成人红细胞中最主要的血红蛋白(Hb)为HbA，由两条α链和两条β链组成，约占总Hb的97%。HbA1c是HbA最重要也是最主要的一种糖化形式，由葡萄糖与血红蛋白（hemoglobin，Hb）分子的β链的N端缬氨酸结合而形成（图1）。其糖基化过程是非酶的，因此仅依赖于时间、葡萄糖浓度和Hb水平。一般认为红细胞循环时间约106天，其变化±20%，所以HbA1c代表在约为106天内Hb暴露的平均葡萄糖浓度。这种随着时间变化的葡萄糖暴露的整合使HbA1c成为评估较长时间血糖控制的一个有价值的标记物【1】，能够稳定反映采血前8~12周的血糖水平。依据HbA1c推测平均血糖水平研究(ADAG)表明：平均血糖值（eAG）与HbA1c值之间具有紧密的相关性，eAG=24.89×HbA1c-45.36mg/dl。
图1. HbA1c的形成【1】
上世纪60年代末期，HbA1c被人们发现。1976年，HbA1c被认为可用于临床监测以反映糖尿病患者的血糖控制情况。不过由于没有统一的诊断切点，同时缺乏检测方法的标准化，糖化血红蛋白一直未被纳入诊断标准。两个堪称里程碑式的糖尿病流行病调查：UKPDS研究和DCCT（图2）研究分别从上世纪70年代和80年代起进行了近十年的研究，并均将HbA1c作为糖尿病控制的一个重要指标。研究结论一致：在T1DM和T2DM患者中，HbA1c水平均与临床结局密切相关，任何糖尿病相关终点事件发生率都随着HbA1c增加而增加；而通过强化降糖治疗降低HbA1c，可以有效地降低如视网膜病变、糖尿病肾病和神经病变等糖尿病并发症的发生风险【2-3】。
图2. UKPDS研究与DCCT研究的部分结果
二、糖化血红蛋白的检测方法及影响因素
HbA1c以其较传统血糖检测的优势、糖尿病诊治中的重要作用在临床上得到了越来越广泛的应用。HbA1c的检测方法涉及层析技术、电泳技术、免疫技术、生化（酶学）技术、快速检测技术，不同检测方法的结果存在显著差异。
表2. 不同HbA1c检测方法的优缺点【1】
许多以前独立于血糖影响HbA1c结果的因素已从大多数现代方法中消除，包括氨甲酰化、不稳定的中间体和常见的Hb变体（如Hbs，Hbc，等），然而，一些因素（如种族和年龄）同样也可能改变HbA1c的解释，但这些差异是否具有临床意义仍存在争议（表3）【4-5】。
表3. 独立于血糖而影响HbA1c的因素【5】
三、HbA1c检测标准化发展历史及国际指南推荐
在DCCT和UKPDS试验开始时，由于没有可用的参考资料，因此实验室间变异系数（CV）很高（＞20%）。HbA1c检测在不同方法和多种结果报告方法（例如总糖化、HbA1和HbA1c）之间存在差异，使得医生很难对临床实践或大规模研究的结果进行比较，为了推进检测的标准化，美国于1993年开始建立了NGSP标准化体系，使得测定结果具有可比性；随后，国际临床化学联合会（IFCC）成立了HbA1c标准化工作组，并于2007年与美国糖尿病学会（ADA）、欧洲糖尿病学会（EASD）、国际糖尿病联盟（IDF）发表联合声明，规定了IFCC参考系统是唯一有效的实施检测标准化的基础【6】。自启动国家糖蛋白标准化项目（NGSP）以来，HbA1c检测的质量已经有了很大的提高。几乎所有发达国家的实验室现在都将所有糖化血红蛋白（GHB）结果一致报告为HbA1c，此外，检测方法内部和方法之间以及各个实验室之间的总体变异性已大大降低【7】。
2009年由ADA、EASD和IDF组成的国际专家委员会提出HbA1c6.5%可以识别进展型视网膜病变的风险，一致同意推荐其为糖尿病诊断切点。国际专家委员会认为，任何诊断切点都具有一定的漏诊率和误诊率，但从卫生经济学考虑，HbA1c6.5%在诊断准确性和实施的成本效益之间达到良好平衡。2010年ADA正式确定将HbA1c≥6.5%作为糖尿病的诊断标准之一【8】。2011年世界卫生组织（WHO）也正式推荐HbA1c 6.5%作为糖尿病的诊断切点。2019年ADA指南推荐：单份血样的HbA1c和FPG两项检测结果可作为糖尿病诊断的充足证据【9】。2019年ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南也明确了糖化血红蛋白对于诊断及质量控制的目标推荐【10】（表4）。
表4. 2019 ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南【10】
在2020ADA糖尿病诊疗标准对于检测方法提出了明确推荐（表5），同时进一步明确糖尿病的治疗核心目标是预防并发症及改善生活质量，个体化糖化血红蛋白的控制目标（图3）【11】：
表5[11]. ADA糖尿病诊疗检测方法推荐
图3【11】 个体化糖化血红蛋白的控制目标
糖尿病防治工作一直是国家重点关注的健康问题，2019年的健康中国行动将糖尿病防治列入专项行动并提出加强对糖尿病患者和高危人群的健康管理，促进基层糖尿病及并发症筛查标准化和诊疗规范化。准确的血糖评估是糖尿病防治的第一步，由于糖化血红蛋白检测质量标准问题，我国糖尿病诊疗指南一直未将其纳入诊断标准，为进一步推进我国糖化血红蛋白检测标准化、提高检验结果的一致性，自从2010年开始，我国就开始筹划HbA1c标准化工作，2020年6月“中国糖化血红蛋白一致性计划（CGSP）”启动，进一步加快推进了HbA1c在国内的广泛应用及检验的标准化进程。此次2020年的CDS糖尿病防治指南更新使我国的糖尿病诊断标准同国际指南实现了一致性，必将推进我国糖尿病患者的早期诊断、早期干预治疗的进程，惠及更多患者，推进我国糖尿病的防治工作。
参考文献
HbA1c method performance: The great success story of global standardization. Crit Rev Clin Lab Sci. 2018 Sep; 55(6): 408-419.
Lancet, 1998, 352(9131): 837-853.
8. BMJ. 1994 May 21; 308(6940): 1323-8.
Ronald J et al. N Ebgl J Med 295:417-420, 1976.
4. Diabetes Care 2010, 33; (Suppl. 1): S13 .
Diabetes Care.2007 Sep; 30(9): 2399-400.
Little RR, et al. The National Glycohemoglobin Standardization Program: Over 20 Years of Improving Hemoglobin A1c Measurement. Clin Chem. 2019 Jul; 65(7): 839-848.
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Diabetes Care 2019; 42(Suppl. 1): S1-S193.
Cosentino F, er al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020 Jan 7; 41(2): 255-323
American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes——2020. Diabetes Care. 2020 Jan; 43 (Supplement 1): S1-S212.
