危重症凝血功能障碍的研究与热点问题

作者:宋景春
作者单位:中国人民解放军联勤保障部队重症医学科 2022-01-26

 

 

宋景春医学博士、博士后,主任医师,博士生导师,联勤保障部队第九八医院(南昌大学附属长城医院)重症医学科主任。现任中国医药教育协会血栓止血危重病专业委员会主任委员,中国研究型医院学会血栓止血专业委员会常委,全军重症医学专业委员会重症凝血学组组长,全军热射病防治专家组副组长,江西省中西医结合学会血栓止血专业委员会主任委员,国家住院医师规范化培训重症医学基地主任,南昌市血栓止血重点实验室主任。《血栓与止血》杂志副主编,《中华创伤杂志》、《解放军医学杂志》、《医学研究生学报》编委,荣立个人三等功两次,集体三等功一次,获评联勤保障部队卫勤先进个人,白求恩式好医生提名奖。迄今以第一作者及通讯作者发表论文80余篇,主编专著4部,参编十三五高等院校规划教材等专著7部,发明专利4项,实用新型专利4项。


凝血功能障碍是危重病的常见并发症。据报道,重症监护病房(Intensive Care Unit,ICU)内患者在入住时血小板减少的发生率可达40~67.6%,治疗过程中血小板减少的发生率为20%~30%[1, 2],国际标准化比率(international normalized ratio,INR)延长≥1.5的发生率可超过66%[3]。出现凝血功能障碍的危重病患者的死亡率也较普通患者升高2-4倍[4]。因此,危重病相关凝血功能障碍成为近年来研究热点,以下对重症病房最常见的脓毒症和创伤相关凝血病诊疗研究进展进行介绍。


一、脓毒症性凝血病研究


据报道,脓毒症患者出现血小板减少的发生率可达60%以上,出现弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)的发生率也可达35~60%[5]。因为DIC没有诊断金标准,所以国际血栓止血学会推荐采用积分的方法进行DIC的诊断[6]。该标准由血小板计数、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、纤维蛋白原水平和纤溶标志物如D二聚体或纤维蛋白降解产物等组成。该标准对DIC诊断的灵敏度和特异度均较好,但针对脓毒症发展到DIC阶段往往已经是疾病后期,救治难度大。因此,2019年国际血栓与止血学会制定了脓毒症性凝血病的诊断标准。该标准纳入PT比率、血小板计数和序贯器官衰竭(Sequential Organ Failure Assessment,SOFA)评分三项指标,评分≥4分即可诊断(见表1)[7]。该标准对死亡率预测价值优于JAAM-DIC诊断标准(38.4% vs 34.7%)。依据该文件,脓毒症相关凝血障碍可分成脓毒症相关血小板减少、脓毒症性凝血病或脓毒症性DIC三个阶段。出现脓毒症相关血小板减少提示脓毒症已出现凝血功能障碍并发症,达到脓毒症性凝血病标准应启动抗凝治疗,达到脓毒症性DIC诊断标准,需积极进行替代治疗。




此外,新型凝血分子诊断标志物如血栓调节蛋白(Thrombomodulin,TM)、凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombin complex,TAT)、纤溶酶-抗纤溶酶复合物(plasmin antiplasmin complex,PIC)和组织型纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活抑制物-1复合物(tissue plasminogen activator-plasminogen activator inhibitor-1 complex,t-PAIC)在临床上的逐步推广有望提升针对脓毒症性凝血功能障碍的诊断效力[8]。TM代表血管内皮功能,TAT代表凝血酶活性,PIC代表纤溶酶活性,t-PAIC与休克与心功能不全有关。脓毒症时内皮细胞损伤时表现为TM先增高,随着内皮损伤后激活凝血酶,则表现为TAT升高。脓毒症时因为纤溶功能抑制,在脓毒症初期PIC升高不明显,如果脓毒症性DIC进入继发性纤溶亢进阶段可表现为PIC升高。最后发展到脓毒症性休克阶段,可出现t-PAIC显著升高。理论上TM升高联合TAT升高可提示脓毒症性凝血功能障碍启动,这一点也在临床病例中得到验证。钟林翠等报道当TM>16.95TU/ml且TAT>10.55ng/ml时脓毒症患者病死率显著增高[9],并提出TM>11.5TU/ml时脓毒症患者死亡风险升高,联合SOFA≥2分可为诊断脓毒症性凝血病提供参考[10]


二、创伤性凝血病研究


严重创伤在现代社会40岁以下人群死亡原因中排列第一[11]。创伤相关凝血障碍是创伤患者预后不良的独立危险因素[12]。创伤合并创伤性凝血病时,死亡率可显著提升[13]。以往认为创伤性凝血病主要是创伤性大出血合并的凝血功能障碍,临床表现为大出血。2019年国际血栓止血学会颁布新的指南指出,创伤性凝血病可分为高凝血症和低凝血症两个表型。创伤引起的凝血功能障碍既可表现为以血栓栓塞为主要特征的高凝血症,也可表现为以大出血为主要症状的低凝血症[14]。低凝血症往往与大创伤发生后的近期死亡率相关,高凝血症则与创伤后一年的死亡率升高相关[15]


创伤性高凝血症是创伤性凝血病以高凝状态为主要特征的表型,常出现于创伤急性期或创伤后期,主要机制是应激、组织损伤、炎症反应导致的血管内皮损伤和促凝物质过度释放,其实验室检查可表现为活化部分凝血活酶时间(activated partial prothrombin time,APTT)和凝血酶原时间(prothrombin time,PT)缩短,FIB升高大于4.0g/L或PLT计数≥400×109/L[16]。但常规凝血筛查指标对高凝血症敏感度不够,往往需要粘弹力凝血检测设备进行确诊。粘弹力凝血实验主要包括血栓弹力图(thromboelastography,TEG)、凝血和血小板功能分析仪(Centuryclot analyzer)和旋转式血栓弹力装置(rotational thromboelastometry device,ROTEM)。TEG检测参数的R时间缩短提示凝血因子活性亢进,α角增大和k时间缩短提示纤维蛋白原功能亢进,MA值增加提示血小板功能亢进。凝血与血小板功能分析仪检测参数ACT缩短代表凝血因子功能亢进,CR升高代表纤维蛋白原功能亢进,PF升高代表血小板功能亢进。明确高凝血症诊断后,可行血管彩超或行螺旋CT检查明确是否已经形成血栓。然后再根据检查结果确定采用防治策略。如有反复形成血栓者,需进行易栓症筛查。


创伤时的高凝血症和低凝血症之间可能形成相互转化[16]。ISS评分较低时,创伤患者呈现高凝状态以利于止血;如因高凝状态导致形成血栓,则可诊断高凝血症,临床上可表现为静脉血栓、动脉血栓或微血管血栓。随着创伤严重程度的增加,创伤性高凝血症比率逐渐下降,而低凝血症比率逐渐升高,创伤性高凝血症向低凝血症转化,临床以出血为主要表现。此时如出血得到控制,则在伤情稳定约48h时低凝血症可转化为高凝状态直至康复;或者再次转化为高凝血症导致血栓形成。如果出血无法控制,低凝血症进一步加重,也可能导致失血性休克乃至DIC。


三、电介质凝血测量仪的临床应用


电介质凝血测量仪(Dielectric Blood Coagulometry,DBCM)是通过测量全血介电常数变化反映凝血功能的仪器。DBCM通常采用180μl全血检测在10MHz条件下的全血介电常数变化,主要指标为最大加速时间(maximum acceleration time,MAT)和加速结束时间(the end of acceleration time,EAT),该指标可受到红细胞压积的影响[17]。通过组织因子、细胞松弛素D、肝素酶、抑酞酶等不同试剂的干预,可以对凝血因子功能、血小板功能、血浆肝素作用、纤溶药物作用进行评价。在肝素、低分子肝素作用下,MAT与EAT与抗Xa因子活性也有良好的相关性[18]。经与ROTEM各项指标比较,DBCM与反映凝血因子活性的指标凝血时间(clotting time,CT)相关性最好,其次是反映纤维蛋白原功能的CFT,最后是反映血小板功能的指标MCF[19]。已有研究将DBCM用于评价脓毒症性DIC患者的入院时的凝血功能,结果显示DBCM与第2天的DIC的发生明显相关[20]。但由于样本量不大,其具体指导意义还有待于进一步研究。


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2022年1月:血栓与止血实验室检测