耐药金黄色葡萄球菌感染的临床治疗策略
于丹，副研究员，副教授，硕士生导师。国家儿童医学中心、首都医科大学附属北京儿童医院、北京市儿科研究所，皮肤疾病研究室副主任。主要从事细菌耐药机制、病原体与宿主互作的机制研究。主要学术工作以第一作者在Nucleic Acids Research、Cell Reports等杂志发表，授权中国发明专利3项，主持或参与国家自然科学基金等项目4项。获第九批“北京市优秀青年人才”表彰。现任中国性病艾滋病防治协会艾滋病病毒学专业委员会、中国性病艾滋病防治协会艾滋病基础研究委员会委员、Military Medical Research杂志青年编委。
武洁，副主任医师。国家儿童医学中心、首都医科大学附属北京儿童医院、北京市儿科研究所，急诊科副主任。主要研究方向为儿童急危重症，尤其是重症颅脑损伤，从事儿科专业临床、教学及科研工作十余年，具有丰富的儿科临床经验。现任中华医学会儿科学会急救学组重症感染协作组委员、国家卫生健康委脑损伤质控评价中心儿童分中心秘书、脑死亡判定质控管理组委员。在核心期刊发表论文10余篇，参与编写书籍5部。
【摘要】金黄色葡萄球菌为葡萄球菌属，常常引起皮肤软组织感染以及葡萄球菌相关严重感染，如金黄色葡萄球菌菌血症（Staphylococcus aureus bacteremia，SAB）。多种抗菌药物治疗葡萄球菌有效，但既往四十多年中，金黄色葡萄球菌的耐药问题尤其是对β-内酰胺类药物耐药一直困扰临床。这种抗性主要是由携带mec基因簇的葡萄球菌盒式染色体（Staphylococcal Cassette Chromosome mec，SCCmec）编码。万古霉素等传统抗菌药物依然是治疗耐药葡萄球菌感染的主力。然而，部分新型药物及某些“老药”对耐药葡萄球菌也表现出良好的抗菌活性，如磺胺甲噁唑-甲氧苄啶、头孢洛林、达托霉素、磷霉素、利奈唑胺、达巴万星、替拉万星和奥玛环素。此外，另有部分新机制的抗菌药物正处于研发阶段，作为葡萄球菌治疗的单药或联合用药。万古霉素在特定情景中存在用药风险如肾功能不全，但其依然是治疗耐药葡萄球菌的标准方案。部分临床医生会在患者出现肾功能不全迹象的早期选择其他药物替代万古霉素。即便一些在临床试验可能会显示“A药物”治疗葡萄球菌优于“B药物”或万古霉素，但患者抗菌药物的选择及治疗疗程仍依赖于医学专家临床决策。
【关键词】金黄色葡萄球菌；万古霉素；治疗
耐药金黄色葡萄球菌为“ESKAPE”病原之一（ESKAPE包括粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠内菌属），其感染越来越难以治疗。耐药的发生也间接促进了新型抗菌药物的研发和应用。金黄色葡萄球菌常引起皮肤和软组织感染（skin and soft tissue infections，SSTIs）。非皮肤和非软组织感染者病情虽重，但发病率显著低于SSTIs。SAB易在组织器官中形成播散性脓肿或出现血管外隐匿感染，因此被单独分类定义[1]。SSTIs和非SSTIs均可引起SAB。SAB未明确细菌来源时，医生总是需要除外金黄色葡萄球菌所致心内膜炎感染，因为感染性心内膜炎需长期静脉应用抗菌药物。SSTIs和SAB现阶段依旧是临床研究的重点方向，以期未来能有治疗葡萄球菌的新药面世。
金黄色葡萄球菌依据药物敏感程度通常分为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（methicillin-susceptible Staphylococcus aureus，MSSA）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus aureus，MRSA）。多年前甲氧西林被半合成青霉素（如苯唑西林，萘夫西林和氯唑西林）所取代，因此，耐甲氧西林的描述是历史性术语。近四十年来，耐药葡萄球菌的抗菌治疗经历了多次迭代。首次发现MRSA时，早期分离的菌株含有SCCmec元件携带多个抗性基因，SCCmec后续演变为添加或删除多个抗性基因的亚型。20世纪70年代初，院内MRSA克隆（US100和US200）含有一种复杂的SCCmec，而在20世纪90年代社区相关感染中发现了进化相对简单的SCCmec菌株-US300，US300菌株已引起了社区及院内感染的全球大流行。
万古霉素是为数不多的杀菌类抗菌药物，早期MRSA对万古霉素敏感。如今，万古霉素依然为治疗耐药葡萄球菌感染的首选方案。而六十多年以来，金黄色葡萄球菌最小抑制浓度（Minimum inhibitory concentrations，MICs）逐年呈上升趋势，制药行业也随之越来越聚焦于新型抗葡萄球菌药物的研发工作[3]。
现阶段，PubMed中查询“葡萄球菌感染的治疗”可检索出近1.1万个条目。本综述将重点介绍新型药物治疗葡萄球菌感染的进展，总结万古霉素替代治疗的新策略以及与万古霉素之间的疗效比较。此外，凝固酶阴性葡萄球菌（coagulase-negative staphylococci，CNS）也可引发感染[4]，相比凝固酶阳性菌，CNS的耐药往往更为广泛。本文重点讨论致病性凝固酶阳性葡萄球菌抗感染方案，其中大多数建议也同样适用于CNS。
一、耐药金黄色葡萄球菌感染的治疗
1. 万古霉素替代治疗：除万古霉素外，其他治疗耐药葡萄球菌属感染的八种半合成青霉素和头孢菌素有：头孢洛林、达托霉素、磷霉素、利奈唑胺、奥利万星/达巴万星，替拉万星和替加环素，目前均可作为万古霉素替代治疗的抗菌药物。即使有诸多替代药物，治疗葡萄球菌感染时万古霉素的地位始终无法撼动。即便有肾毒性或耳毒性的风险，其依然为社区/医院疑似葡萄球菌所致严重SSTI和侵袭性感染的首选方案。现阶段的临床试验多设计为非劣效研究，新药是否优于万古霉素值得探讨。无论选择万古霉素还是替代药物，门诊患者胃肠道外应用抗菌药物治疗可大幅降低住院费用。研究显示，门诊静脉输注奥利万星单人医药费用可节省1752-6475美元不等[5]。
2. 磺胺甲噁唑-甲氧苄啶：磺胺甲噁唑-甲氧苄啶（trimethoprim/sulfamethoxazole，TMP-SMZ）为传统的抗菌药物，其治疗葡萄球菌感染的效果如何呢？一项随机对照研究评估了TMP-SMZ在葡萄球菌感染所致脓肿患者中的疗效[6]，方案设计为：脓肿引流后给予7天TMP-SMZ/安慰剂治疗，14-21天进行疗效评价。引流后第3-4天、8-10天、14-21天持续发热伴局部红肿者定义为治疗失败；治疗失败者停用TMP-SMZ/安慰剂，必要时再次引流。该研究共入选患者1265例，其中1247例接受治疗。最终安慰剂组共纳入607例，随访509例；治疗组纳入606例，随访504例。TMP-SMZ组总体治愈率为80.5%，安慰剂组（单纯引流组）为73.6%。以21天为评估终点，则治疗组临床治愈率为92.9%（487/524），安慰剂组为85.7%（457/533），两组数据存在统计学差异。两组患者不良事件发生率相似，未发生艰难梭菌相关性腹泻。研究结果表明，治疗TMP-SMZ敏感的金黄色葡萄球菌时，TMP-SMZ可作为β-内酰胺类药物的替代方案[6]。
值得注意的是，虽然该研究结果显示抗菌药物治疗皮肤脓肿存在优势，仍有近3/4未予抗菌药物干预的脓肿患者临床症状依然可改善。研究不足之处在于并非所有患者能明确病原菌为金黄色葡萄球菌，每组仅有约63%的患者分离出MRSA或MSSA。因此，对于皮肤脓肿引流的患者，引流后加用抗菌药物干预其治愈率可能超过90%。该研究未开展与万古霉素的疗效比较，但推测TMP-SMZ效果可能不亚于万古霉素。与TMP-SMZ类似，许多较老的抗菌药物（如环丙沙星、克林霉素、多西环素和利福平）仍对耐药葡萄球菌有效，尤其是社区感染的葡萄球菌。但由于篇幅有限，本文不再总结这些药物。
如上所列八种较新的抗菌药物作为万古霉素或TMP-SMZ替代治疗，下文进行简单论述。
3. 头孢洛林：头孢洛林为头孢菌素类抗菌药，具有抗MRSA的活性。既往认为头孢菌素类药物不适用于MRSA治疗，但近十年的研究证实头孢洛林能够治疗MRSA，其作用机制之一是头孢洛林通过与青霉素结合蛋白2a（Penicillin Binding Protein 2a，PBP-2a）结合抑制肽聚糖转肽从而具有MRSA杀菌活性。从CANVAS1及CANVAS2（卡格列净心血管评估研究）研究开始，诸多研究均显示头孢洛林对于SST的治疗效果与万古霉素相似[7]。干预治疗3天时头孢洛林有效率为74.0%（296/400），而万古霉素为66.2%（263/397）。越来越多的临床实践显示，头孢洛林将成为治疗MRSA的重要药物。
4. 达托霉素：达托霉素为环脂肽类抗菌药物，是万古霉素常见的替代药物。由于其活性可被肺表面活性物质抑制，因而不建议用于葡萄球菌感染所致肺炎的治疗。一项针对SAB的研究显示，达托霉素治疗SAB的预后不劣于万古霉素，但两种药物对SAB有效率均不高[8]。治疗期间一旦出现临床无反应或肾毒性等问题时，达托霉素可能将替代万古霉素。此外，导致达托霉素应用增多的另一因素是葡萄球菌万古霉素的MIC值等于或高于2μg/ml。一项对照研究显示，达托霉素治疗MRSA菌血症的疗效优于万古霉素。治疗SAB和严重侵袭性感染时，达托霉素剂量可增加至6mg/kg/d以上。近期，一项基于算法治疗SAB的研究显示，建议治疗MRSA选用万古霉素[4]，而达托霉素是该研究中万古霉素唯一的替代药物。同时，结果显示算法治疗MRSA具有一定优势。此外，达托霉素治疗葡萄球菌性骨髓炎的随机对照研究也在进行中。早期临床上的一个顾虑是达托霉素可能会导致肌酸激酶升高，尽管发生在一小部分人群中，实际上较罕见。
5. 磷霉素：在美国，磷霉素主要用于尿路感染的短期治疗，其具有广谱抗菌活性，对葡萄球菌的活性亦较好。由于其在肾脏中浓度高、在组织脏器中浓度低，故多与其他抗葡萄球菌药物联用[9]，不建议用于葡萄球菌感染深部组织的单药治疗。
6. 利奈唑胺：利奈唑胺已上市二十年多年，由于价格高昂早期影响了其在临床中的应用。对于中重度葡萄球菌感染，尤其是SSTI及MRSA所致肺炎，利奈唑胺是替代万古霉素的方案。一项回顾性研究通过总结2011-2015年3031株金黄色葡萄球菌药敏结果发现，99.9%以上的菌株对利奈唑胺敏感[10]。利奈唑胺同时也是治疗严重非内皮的葡萄球菌感染替代万古霉素的一个主要药物。此外，有研究表明，万古霉素单药可能不足以控制合并流感的儿童MRSA感染[11]。特地唑胺为2014年上市的利奈唑胺类似物，有口服及静脉制剂，推荐剂量为200mg/天。与利奈唑胺相似，偶见血小板减少症、神经系统病变等不良反应。
7. 奥利万星/达巴万星：达巴万星为脂质肽类抗菌药物，半衰期极长，治疗葡萄球菌感染时可每周用药一次，但价格不菲。达巴万星和奥利万星的葡萄球菌MIC值均较低，包括异质性MRSA。小样本研究显示达巴万星治疗感染性心内膜炎可能有效[12]，但亦有MRSA所致三尖瓣赘生物患者应用达巴万星治疗4周失败的病例报告[13]。
奥利万星也是半衰期极长的新药。临床试验已证实单次给予奥利万星1200mg（静脉输注时间为3小时）治疗效果不劣于万古霉素[5]。应用时需注意过敏反应，其肝脏的不良反应可能会限制奥利万星广泛应用。
8. 替拉万星：替拉万星是新型脂肽类抗菌药物，为万古霉素衍生物，约十年前美国食品和药物管理局（FDA）批准上市，对葡萄球菌具有较强的抗菌活性。替拉万星只能静脉给药，SSTI的治疗有效率接近90%[14]，但其存在黑框警告-肾毒性，可增加中重度肾功能不全者死亡率。此外，不良反应还包括心室收缩时间QT间期延长、过敏、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）及活化的部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）延长等。
9. 替加环素：替加环素最初为治疗腹腔感染的广谱抗菌药物，但葡萄球菌抗菌活性亦良好，尚不作为单药治疗葡萄球菌感染。有研究显示，由于替加环素骨骼穿透性良好，可用于单独或联合治疗伤口感染、糖尿病足感染以及骨髓炎，但不建议用于肺炎治疗[15]。
10. 奥玛环素为一种新型9-氨甲基环素类抗生素，每日用药一次，具有静脉制剂和口服制剂，批准用于治疗社区获得性肺炎和SSTI[16]。
二、未来发展方向
耐药细菌治疗（包括葡萄球菌）的当务之急是保留现有药物以及新药研发。美国传染病学会（Infectious Diseases Society of America）呼吁至2020年研发出10种新的抗菌药物，研发需要数亿美元故极为困难。本文仅介绍了当前能替代万古霉素的已上市药物[17]。未来新型药物，例如从噬菌体中分离出来某些内溶素通过转运系统可迅速杀死金黄色葡萄球菌[18]。
尽管万古霉素存有缺点，最近的调查研究显示临床上有应用万古霉素替代治疗的倾向，但万古霉素依然是治疗耐药葡萄球菌的标准方案[19]。可能有数百万严重金黄色葡萄球菌感染患者应用万古霉素治疗获益。一项研究表明，头孢洛林治疗211例菌血症患者，治愈率接近70%[21]。有研究报道，算法治疗有助于葡萄球菌感染的早期治疗方案选择[21]，算法方案的治疗效果不劣于临床治疗，且对于无并发症的SAB，研究显示采用算法方案患者平均治疗时间从6.2天下降至4.4天[3]。
联合治疗是严重葡萄球菌感染治疗的新策略，如达托霉素加头孢洛林[22]、万古霉素联合头孢唑啉[23]、达托霉素联合β-内酰胺类药物[24]等均显示出良好的效果。今后的研究重点将探讨新药联合应用的效果是否优于单药治疗。
加强宿主免疫响应是清除或预防葡萄球菌感染的趋势。众所周知，葡萄球菌疫苗无效，由于细胞免疫在宿主对葡萄球菌抵抗中起关键作用，增强宿主细胞响应近年来成为葡萄球菌领域的研究重点。一项关于免疫治疗的研究表明，降低CD28受体诱导共刺激物（inducible co-stimulator, ICOS）水平可提高葡萄球菌性肺炎小鼠的存活率，其机制可能是通过限制细胞因子过度表达[25]。也有报道，调节细胞和体液免疫可能预防和降低耐药葡萄球菌感染的发病率[26]。
三、结论
严重葡萄球菌感染（包括SAB）的治疗方案仍处于变化中。令人振奋的是，目前临床试验数据对万古霉素替代药物的疗效予以支持。然而，临床试验样本量小、缺乏资金投入等问题依然存在。因此，葡萄球菌感染治疗过程中，医学专家对于抗菌药物选择、疗程确定的意见更为重要[27]。
参考文献
John JF: Staphylococcal infections: emerging clinical syndromes. In DA’Aldeen, K Hiramatsu. Staphylococcus aureus: Molecular and Clinical Aspects. Harwood Publishing Limited. West Sussex. 2004; 1–30.
Ito T, Hiramatsu K, Tomasz A, et al.: Guidelines for reporting novel mecA gene homologues. Antimicrob Agents Chemother. 2012; 56(10): 4997–9.
Cunha BA: Vancomycin revisited: a reappraisal of clinical use. Crit Care Clin. 2008; 24(2): 393–420, x-xi.
Holland TL, Raad I, Boucher HW, et al.: Effect of Algorithm-based Therapy vs Usual Care on Clinical Success and Serious Adverse Events in Patients with Staphylococcal Bacteremia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;320(12): 1249–58.
Deck DH, Jordan JM, Holland TL, et al.: Single-Dose Oritavancin Treatment of Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections: SOLO Trial Efficacy by Eron Severity and Management Setting. Infect Dis Ther. 2016; 5(3): 353–61.
Cocchi P, Taccetti G, Galli L: Management of skin abscesses. N Engl J Med.2014; 370(23): 2244–5.
File TM Jr, Wilcox MH, Stein GE: Summary of ceftaroline fosamil clinical trial studies and clinical safety. Clin Infect Dis. 2012; 55(Suppl 3): S173–80.
Fowler VG Jr, Boucher HW, Corey GR, et al.: Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med. 2006; 355(7): 653–65.
Jia Y: The progress in study of fosfomycin. Infection International. 2018;6(3): 88–92.
Pfaller MA, Mendes RE, Streit JM, et al.: Five-Year Summary of In Vitro Activity and Resistance Mechanisms of Linezolid against Clinically important Gram-Positive Cocci in the United States from the LEADER Surveillance Program (2011 to 2015). Antimicrob Agents Chemother. 2017; 61(7): pii: e00609-17.
Randolph AG, Xu R, Novak T, et al.: Vancomycin Monotherapy May Be Insufficient to Treat Methicillin-resistant Staphylococcus aureus Coinfection in Children With Influenza-related Critical Illness. Clin Infect Dis. 2019; 68(3):365–72.
Tobudic S, Forstner C, Burgmann H, et al.: Dalbavancin as Primary and Sequential Treatment for Gram-Positive Infective Endocarditis: 2-Year Experience at the General Hospital of Vienna. Clin Infect Dis. 2018; 67(5): 795–8.
Steele JM, Seabury RW, Hale CM, et al.: Unsuccessful treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus endocarditis with dalbavancin. J Clin Pharm Ther. 2018; 43(1): 101–3.
Smith WJ, Drew RH: Telavancin: a new lipoglycopeptide for gram-positive infections. Drugs Today (Barc). 2009; 45(3): 159–73.
Griffin AT, Harting JA, Christensen DM: Tigecycline in the management of osteomyelitis: a case series from the bone and joint infection (BAJIO) database. Diagn Microbiol Infect Dis. 2013; 77(3): 273–7.
Chambers HF: Omadacycline - The Newest Tetracycline. N Engl J Med.2019; 380(6): 588–9.
Bassetti M, Russo A, Carnelutti A, et al.: Antimicrobial resistance and treatment: an unmet clinical safety need. Expert Opin Drug Saf. 2018; 17(7):669–80.
Haddad Kashani H, Schmelcher M, Sabzalipoor H, et al.: Recombinant Endolysins as Potential Therapeutics against Antibiotic-Resistant Staphylococcus aureus: Current Status of Research and Novel Delivery Strategies. Clin Microbiol Rev. 2018; 31(1): pii: e00071-17.
Banniettis N, Beekmann SE, Polgreen PM, et al.: Management Practices for Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia by Adult Infectious Diseases Physicians. Open Forum Infect Dis. 2018; 5(5): ofy093.
Zasowski EJ, Trinh TD, Claeys KC, et al.: Multicenter Observational Study of Ceftaroline Fosamil for Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bloodstream Infections. Antimicrob Agents Chemother. 2017; 61(2): pii: e02015-16.
Crossley KB, John J: Treatment of staphylococcal infections. In Crossley and Archer (eds). Staphylococci in Human Disease Wiley-Blackwell 2nd Edition. 2009; 570–593.
Geriak M, Haddad F, Rizvi K, et al.: Clinical Data on Daptomycin plus Ceftaroline versus Standard of Care Monotherapy in the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia. Antimicrob Agents Chemother. 2019; 63(5): pii: e02483-18.
Trinh TD, Zasowski EJ, Lagnf AM, et al.: Combination Vancomycin/Cefazolin (VAN/CFZ) for Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA) Bloodstream Infections (BSI). Open Forum Infect Dis. 2017; 4(Supp 1): S281.
Jorgensen SCJ, Zasowski EJ, Trinh TD, et al.: Daptomycin plus betalactam combination therapy for methicillin-resistant Staphylococcus aureus bloodstream infections: a retrospective, comparative cohort study. Clin Infect Dis. 2019; pii: ciz746.
Pires S, Jacquet R, Parker D: Inducible Costimulator Contributes to Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Pneumonia. J Infect Dis. 2018; 218(4): 659–68.
Dupont CD, Scully IL, Zimnisky RM, et al.: Two Vaccines for Staphylococcus aureus Induce a B-Cell-Mediated Immune Response. mSphere. 2018; 3(4): pii: e00217-18.
Perencevich EN, Malani PN: Treatment Algorithms for Staphylococcal Bacteremia: Improving Clinical Care and Enhancing Antimicrobial Stewardship. JAMA. 2018; 320(12): 1243–4.
注：本文编译自：Joseph John Jr. The treatment of resistant staphylococcal infections. F1000Res. 2020 Feb 26;9:F1000 Faculty Rev-150. doi: 10.12688/f1000research.17718.1. eCollection 2020.
