自身免疫病药物基因组学检验诊断技术应用与临床精准诊疗价值
何敏，主任技师，硕士生导师。现任广州中医药大学第二附属医院检验医学部大免疫组组长。中国医疗保健国际交流促进会风湿免疫病学分会委员，中国医师协会风湿免疫科分会自身抗体检测专业委员会委员，广东省中西医结合学会检验医学专业委员。主要从事自身免疫病的实验室诊断，以及中医药治疗自身免疫性疾病的机制研究。
【摘要】非甾体抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂以及生物制剂在临床被广泛应用于自身免疫病患者的治疗，但是疗效和不良反应个体差异较大。近年来药物基因组学取得了较大进展，通过对编码药物代谢酶、药物转运体和作用靶点的基因多态性位点进行研究，可以进一步明确药物代谢动力学和药物效应动力学的分子遗传机制。本文从基因组学层面概述了基因多态性对以上四类自身免疫病药物治疗疗效以及不良反应的影响，可为临床自身免疫病患者个体化治疗提供理论依据。
【关键词】自身免疫病药物；药物基因组学；实验诊断；个体化治疗
自身免疫病（autoimmune disease，AID）是机体未能正确识别自身抗原而导致免疫系统失衡的一类疾病。临床上常用非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、糖皮质激素（glucocorticoids，GC）、免疫抑制剂以及生物制剂等药物对AID患者进行治疗。然而，大量的临床实践发现，应用AID药物治疗患者疗效并不一致，部分患者甚至会出现药物相关不良反应[1]。近年来药物基因组学快速发展，影响AID药物疗效和不良反应的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点逐渐被发现[2]。截至2022年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批准在约300种药物的药品标签中增加药物基因组信息。综上，在应用药物治疗AID前对药物靶基因进行检测，能实现临床对不同个体精准而科学的用药治疗[3]。本文就临床常用AID药物的药物基因组学研究进展进行概述。
一、药物基因组学
药物基因组学（pharmacogenomics，PGx）又称为基因组药理学或基因组药物学，是以药物安全性和有效性为目标，研究基因序列多态性与药物效应多样性之间关系的一门学科，可以指导临床给予患者个体化用药，减少凭经验给药导致的疗效不佳和不良反应。随着药物基因组学的发展，研究药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）和药物效应动力学（pharmacodynamics，PD）个体差异的分子遗传机制备受关注。众多学者认为药物代谢酶、转运体和作用靶点的基因多态性是引起药物个体差异的最主要原因。药物基因组学研究的药物相关基因主要分为三类：（1）药物代谢酶的多样性。当代谢酶的基因多态性影响到酶的活性时，就会影响药物在体内的代谢过程、药物效应和不良反应。其中，作用最广泛，研究最深入的为细胞色素酶P450（cytochrome P450 enzyme system，CYP450）家族。在人体中至少已经鉴别出17种CYP酶亚型，CYP1，CYP2和CYP3亚型的作用最强[4]。（2）药物转运蛋白多样性。如ATP结合盒B亚家族1（ATP binding cassette subfamily B member 1，ABCB1）编码的P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gP）是一种重要的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）依赖性跨膜外流泵，可从细胞内向细胞外泵出某些药物或其代谢物，在药物的吸收和消除过程中具有重要作用。另外，摄取性转运蛋白的多态性研究近年来也得到快速发展。这些基因多态性可能导致治疗过程中药物体内处置、药效和不良反应的个体差异。（3）药物靶标和受体的基因多态性。多数药物需要与特殊靶蛋白结合而发挥药理作用，当编码药物作用靶点的基因呈现出基因多态性时，会影响药物治疗的敏感性。这些靶蛋白包括受体、酶或信号转导、细胞周期控制相关的蛋白质等[5]。
二、常用AID药物的基因组学研究
（一）非甾体抗炎药
NSAIDs在临床上广泛应用于治疗类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）和骨关节炎（Osteoarthritis，OA）等AID，包括双氯芬酸和布洛芬等。在接受NSAIDs治疗的患者中，约有20%-25%会出现不良反应，以胃肠道不适为主[6]。NSAIDs在体内主要由CYP450家族进行氧化代谢，其在体内的药代动力学主要受CYP2C8和CYP2C9遗传多态性的影响。CYP2C9*2（C430T，rs1799853），CYP2C9*3（A1075C，rs1057910）和CYP2C8*3（G2130A，rs11572080）突变会导致酶活性下降，从而导致血药浓度显著增加，增加胃肠道不良反应的风险[7]。CYP2C8*4（rs1058930）突变会导致药物在肝的代谢速率降低，有可能与药物导致严重的肝损伤有关[8]。值得注意的是，CYP450家族的基因突变率与人群有关。据报道中国人群中CYP2C9*3的频率为3%，而CYP2C9*2的等位基因频率几乎为0。CYP2C8*4在欧洲人中的突变频率为8%，而在亚洲人和非洲人中鲜有该突变（＜1%）[8, 9]。建议具有CYP2C8和CYP2C9遗传变异的个体应减少布洛芬常规使用剂量，以降低药物治疗后的不良反应风险。
（二）糖皮质激素
GC具有广泛的抗炎和免疫抑制作用，是风湿性疾病的基础治疗药物。常用的GC有氢化可的松、甲泼尼龙和地塞米松等，该类药物主要通过肝脏代谢和肾脏排泄将代谢产物消除。GC的疗效和不良反应与糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR/NR3C1）、FK506结合蛋白（FK506-binding protein 5，FKBP5）和ABCB1等基因多态性有关[10]。GR/NR3C1是目前唯一已知的编码GR的基因，其突变可导致GR数量减少或者活性降低，最终引起激素抵抗[11]。寻常型天疱疮患者的GR/NR3C1突变（rs11745958和rs17209237）分别与GC敏感性升高和下降有关[12]。FKBP5属于FK506结合蛋白家族，作为共伴侣蛋白直接与伴侣蛋白（热休克蛋白90/70等）结合并参与激素-受体复合物的形成，并调节GC的核转位过程，在功能上对GR起负向调控作用[13]。文献报道FKBP5（rs4713904）与男性SLE患者的GC疗效相关[14]。P-gP参与了GC的胞外逆向转运过程。在儿童肾病综合征患者中发现ABCB1基因多态性（C3435T，rs1045642）与GC耐药相关，TT和TC基因型患者需要调整用药方案，尽量减少GC用药[15]。
（三）免疫抑制剂
免疫抑制剂能通过抑制细胞增殖和细胞代谢发挥免疫抑制作用，在临床中常被用于治疗肿瘤和抑制器官移植排斥反应，近年来也被广泛应用于AID的治疗。
1. 甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）：MTX是治疗RA和银屑病等AID的一线药物，但是有可能会引起口腔溃疡、胃肠不耐受等不良反应，严重时会导致骨髓抑制和肝肾毒性。文献报道15%-30%的患者因为其副作用在治疗一年内停药[16]。MTX是二氢叶酸还原酶抑制剂，通过拮抗叶酸发挥药理作用，其代谢与多种代谢酶和转运蛋白的基因多态性有关。其中，亚甲基四氢叶酸还原酶（5，10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是叶酸代谢途径中的关键酶，其活性与2个SNPs（C677T，rs1801133和A1298C，rs1801131）有关[17]。携带MTHFR 677TT或1298CC基因型患者在接受MTX治疗后毒副反应发生率较高[18]，但也有报道称677TT基因型患者对MTX的治疗反应性更强[19]。MTX不能自由跨过细胞膜，需借助还原叶酸载体1（Reduced folate carrier gene，RFC1）进入细胞发挥作用。RCF1（G80A，rs1051266）突变可导致RCF1的受体亲和力下降，影响MTX的跨膜转运。meta分析显示RCF1 G80A基因突变会影响RA患者对MTX的反应性[20]。ABCB1基因编码的P-gp参与MTX细胞外排转运。RA患者中ABCB1 C3435T杂合子对MTX无反应，可有助于预测患者的MTX耐药情况[21]。氨基咪唑氨甲酰转移酶（aminoimidazole carboxamide ribonucleotide transformylase，ATIC）是MTX作用的靶标之一，研究较多的是rs2372536（C347G）突变。该突变导致ATIC活性下降，可能与MTX的毒副作用和反应性有关[22]。迄今为止，对ATIC基因多态性与MTX治疗反应的关系没有明确的结论。综上，MTX治疗AID过程中调控其毒副作用以及疗效的基因多态性较为复杂，但目前大部分观点认为MTX的药物疗效以及不良反应与MTHFR基因相关[23]。
2. 环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）：CTX是一种强免疫抑制剂，在体外无活性，在体内经CYP450氧化形成活性产物抑制DNA合成，从而影响细胞的增殖和分化。其血药浓度主要受到CYP2B6、CYP2C9和CYP2C19等CYP450氧化酶的影响。在巴基斯坦人群抽样研究表明，CYP2B6*6（G516T，rs3745274和A785G，rs2279343）突变体对CTX的代谢不佳，该类患者需降低CTX的用药剂量从而降低毒副作用的风险[24]。CYP2C19*1/*1基因型增加了CTX对女性SLE患者的卵巢毒副作用风险[25]。谷胱甘肽转移酶P1（glutathione transferase P1，GSTP1）rs1695（A313G）与CTX诱导的胃肠道毒性和感染相关，且与CTX诱导的骨髓抑制相关[26]。然而，Peter Hajdinak等人的研究发现，GSTP1 rs1695多态性与CTX治疗AID的疗效相关[27]。此外，在继发于狼疮性肾炎和系统性血管炎的肾小球肾炎患者中发现，ABCB1（C3435T，rs1045642）突变体能影响CTX的消除率[28]。目前对CTX的疗效及毒副作用已有较多研究，对临床应用CTX治疗提供了大量的理论指导，较大程度上避免了CTX的毒副作用。
3. 环孢素（cyclosporin A，CsA）：环孢素是一种钙调磷酸酶抑制剂，常用于器官移植后排斥反应的免疫抑制和AID的治疗。现在已经明确CsA在人体内主要由CYP450酶系中的CYP3A酶代谢，而P-gP则在CsA的吸收和分布中发挥重要作用[29]。在肾移植受者中，携带CYP3A4 *1B（C392T，rs2740574），CYP3A5*3（A6986G，rs776746）突变体基因型患者代谢CsA的速率减慢，因此需降低用药剂量才能达到目标血药浓度[30]。研究表明ABCB1具有高度多态性，多个SNPs位点（C1236T，rs1128503；C3435T，rs1045642和C2677T，rs2032582）对CsA药代动力学有影响。TT基因型患者对CsA的代谢较慢，口服利用度最高[31, 32]。
4. 麦考酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）：MMF是一种次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（Inosine monophosphate dehydrogenase，IMPDH）抑制剂，能抑制淋巴细胞的增殖，常用于移植排斥反应和AID的治疗。与MMF疗效和毒副作用相关的基因主要有IMPDH2、尿苷二磷酸糖基转移酶（uridine diphosphate glycosyltransferase，UGT）和ABCB1等。UGT催化MMF的代谢产物霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）失活。研究表明，IMPDH2（rs11706052）的TC和CC基因型组合和UGT2B7（rs7438135）的AG和GG基因型组合具有抗排斥保护作用[33]。UGT1A8 C157A和UGT1A8 C518G基因多态性也被证明可影响UGT活性，从而影响MMF在患者体内的消除效率[34]。此外，ABCB1多态性也可以影响MPA的吸收[35]。MMF的疗效和毒副作用受多种基因影响，对影响MMF的相关基因进行检测能有效减少其毒副作用，并且提高其疗效。
5. 他克莫司（tacrolimus，FK506）：他克莫司又名FK506，是继CsA以后发现的又一钙调磷酸酶抑制剂。FK506代谢的个体差异主要与CYP3A代谢酶和药物转运蛋白P-gP有关。CYP3A被认为是影响其血药浓度的关键基因，研究较多的多态性位点是CYP3A5*3（A6986G，rs776746）和CYP3A4*1G（G20230A，rs2242480）[36]。文献报道，CYP3A5*3在中国汉族人群的突变率高达72.17%。携带CYP3A5*3突变的重症肌无力患者在服用FK506后血药浓度升高，不良反应增加。这可能与突变引起mRNA剪接位点发生改变，从而导致蛋白失去酶活性有关[37]。也有文献报道CYP3A4*1G的多态性与CYP3A4的活性有关，从而影响FK506的血药浓度，但是其功能尚未明确[38]。与CsA类似，ABCB1的多态性位点（C3435T，rs1045642和C2677T，rs2032582）也对FK506的血药浓度有一定影响。但是目前尚未有明确的指南明确这些基因型与FK506用药初始剂量的相关性，因此基因型如何指导临床用药上有待更进一步的研究[39, 40]。
6. 来氟米特（leflunomide，LEF）：LEF是一种具有抗增殖活性的异噁唑类免疫抑制剂，其作用机理主要是抑制二氢乳酸脱氢酶（Dihydroorotate dehydrogenase，DHODH）的活性，从而影响细胞的嘧啶合成。该药物主要的相关基因为DHODH、CYP1A2和CYP1A19。体外研究发现，CYP1A2和CYP1A19可能参与LEF的活化[41]。进一步研究发现，在RA患者中CYP1A2*1F等位基因与LEF毒性风险之间存在关联，CYP1A2*1F CC基因型比CYP1A2*1F A等位基因患者接受LEF治疗发生毒副作用风险更高[42]。也有研究报道，在RA患者中，DHODH（rs2878404）AA基因型在LEF治疗3个月后相较于G等位基因携带者疗效更好[43]。
7. 硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）：AZA可在体内迅速转化为6-巯基嘌呤，经代谢产生嘌呤类似物干扰核苷酸合成，从而影响细胞的分化。AZA代谢相关酶主要有硫嘌呤甲基转移酶（thiopurine S-methyltransferase，TPMT）和核苷酸焦磷酸酶15（nucleoside diphosphate-linked moiety X-type motif 15，NUDT15）。TPMT遗传变异是导致其活性改变的主要原因，多个SNPs位点与其活性有关，包括TPMT*2（G238C，rs1800462）、TPMT*3A（G 460A，rs1800460；A719G，rs1142345）、TPMT*3B（G460A，rs1800460）和TPMT*3C（A719G，rs1142345）等。其中，TPMT*3B基因突变与AZA的毒副作用显著相关，但是其在中国人群中的突变频率较低。TPMT*3杂合子基因型频率约2.2％，未检测到TPMT*2等位基因[44, 45]。基于中国AID患者的研究表明，NUDT15*3（C415T，rs116855232）突变携带者接受AZA治疗后可诱发严重的骨髓抑制[46]。《中国炎症性肠病治疗药物监测专家共识》中推荐患者用药前进行NUDT15基因多态性监测，以预测用药后对骨髓抑制的风险[47]。
（四）生物制剂
近年来随着AID发病机制和药物研究技术的进步，靶向小分子的生物制剂研发和临床应用得以快速发展。目前临床上应用于AID治疗的生物制剂主要有肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）拮抗剂，白细胞介素（interleukin，IL）受体拮抗剂。大部分靶向药物具有特异性好、不良反应作用小等特点，但仍有部分患者存在原发耐药、疗效不佳或不良反应较大等情况。
1. TNF-α拮抗剂：TNF-α拮抗剂主要包括伊那西普、英夫利昔单抗（infliximab，IFX）、阿达木单抗等。与TNF-α拮抗剂疗效和不良反应相关的主要为TNF-α、TNF受体（TNF receptor，TNFR）以及调控TNF-α的相关信号通路基因等。已证实TNF-α启动子区域238、308和857三个位点的SNP与TNF-α拮抗剂疗效相关。携带TNF-α 238等位基因A的RA患者不适合接受IFX治疗，而TNF-α 308GG基因型，857TT基因型被认为是TNF-α拮抗剂治疗RA患者疗效较好的预测因素[48]。关于TNFR的研究则主要集中在TNFR1的36号位点和TNFR2的676号位点。Swierkot等人的研究认为RA患者中TNFR1（G36A，rs767455）位点跟疾病缓解相关[49]；然而Morales-Lara MJ等人却发现该位点影响RA患者的疗效[50]。因此该位点是否能预测TNF-α拮抗剂治疗疗效尚存疑。也有研究发现RA患者携带TNFR2 676位点等位基因T的的疗效优于同位点G等位基因携带者[51]。调控TNF-α多态性的相关信号通路如TLR2、JAK/STAT等也影响着药物的疗效和不良反应。TLR2（rs1816702和rs3804099）与IFX的长期反应有关[52]。此外，TNF-α拮抗剂作用的IgG Fc段受体（FCGR）多态性对药物疗效也有影响。在儿童炎症性肠病患者中，FCGR3A（rs396991）影响IFX治疗的有效性[53]。
2. IL受体拮抗剂：IL受体拮抗剂主要包括IL-6和IL-1受体拮抗剂。目前应用较多的是托珠单抗（tocilizumab），全球首个人源化的抗IL-6受体单克隆抗体[54]。有研究报道，IL-6受体的SNP位点（rs12083537）基因型AA型和SNP位点（rs11265618）基因型CC型患者用药后疗效会更好，因此该基因型可作为RA患者用药后疾病活动度降低的预测因子[55]。也有文献研究表明，RA患者携带GALNT18（rs4910008）C等位基因和CD69（rs11052877）A等位基因接受托珠单抗治疗的疗效更好[56]。
（五）其他自身免疫病药物
在临床上常应用于治疗AID的药物还有西罗莫司（Sirolimus），柳氮磺吡啶和别嘌醇（Allopurinol）等。与西罗莫司代谢相关的基因主要是CYP3A5。突变体CYP3A5*3代谢酶活性降低，药物血药浓度增加，需要降低给药剂量并注意副作用的发生。值得注意的是：CYP3A5*3突变（rs305397）也与FK506的药物代谢减慢有关，在应用西罗莫司和FK506联合治疗时应较常规减少用药剂量并注意副作用的发生。N-乙酰氨基转移酶（N-acetyltransferase，NAT2）是柳氮磺吡啶在人体内乙酰化代谢的关键酶，NAT2基因编码区的单核苷酸多态性可以造成氨基酸序列变化，进而影响酶含量或活性，并对相关药物的代谢产生影响[57]。别嘌醇为治疗痛风或者高尿酸症常用药物，有时会导致严重的皮肤不良反应，这可能与HLA-B*58:01的基因多态性有关。该等位基因的携带率在不同族群间存在较大差异，在汉族人群中高达20%，而在日本或欧洲人群中仅约为1%-2%。在已知该等位基因携带率较高的患者族群中，可考虑在别嘌呤醇治疗前进行HLA-B*58:01等位基因筛查[58]。
三、总结与展望
药物基因组学是通过检测个体的药物基因，根据个体药物基因检测结果进行用药，指导临床对不同个体的准确用药，是实现医疗资源最优化、疗效最大化、不良反应最小化必不可少的方法。目前，AID治疗相关药物的药物基因组学已经取得了很大进展，CYP450酶系，ABCB1，NUDT15和MTHFR等相关基因的多态性研究已在临床用药前基因筛查中广泛应用，但对于药物靶标和受体基因多态性的研究尚存争议，仍有许多问题亟待解决。然而，部分药物的基因多态性在AID中尚未研究，更多药物的基因多态性证据有待发现。不同实验室从不同人群中得到的基因多态性结果往往差异较大，甚至存在分歧。此外，目前多数研究只围绕单个核苷酸的变异与药物体内药代动力学、药物效应和安全性的关系，较少从基因与基因间的相互作用对药物体内过程的影响进行研究。因此，真正用于临床检测的基因还很少，而且选择合适的靶基因进行临床检测仍存在争议，如何将药物基因组学研究结果应用于临床个体化治疗仍需要更加深入细致的探索和研究。
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