心肌病相关自身抗体检测与临床诊断意义
袁慧，医学博士，教授，博士生导师，现任首都医科大学附属北京安贞医院检验科主任。主要从事心血管生物标志临床应用和基础研究，临床实验室检验新技术及标准化研究。现任北京医学会检验分会常务委员、中国中西医结合学会检验分会常务委员、中国医师协会检验医师分会甲状腺疾病专家委员会副主任委员、心脑血管疾病专家委员会委员等。主持国家自然科学基金、北京市科委培育项目、教育部重点实验室开放研究课题、科技部重点研发计划项目等。
陈思，首都医科大学附属北京安贞医院检验科，主管技师、讲师，北京协和医院在职博士研究生，师从李永哲教授。主要从事免疫大血管疾病的分子诊断研究，先后主持国家自然科学基金青年项目、北京市医院管理中心青苗计划、北京市优秀人才青年骨干个人项目和北京安贞医院院长基金。目前以第一作者/共同第一作者发表SCI文章26篇，总影响因子达74.126分。
自身免疫在心肌病等的发病机制中发挥作用。相关的研究已在心肌病患者的血清中鉴定出低滴度的心脏相关自身抗体。本文对目前报道的常见心肌病等相关自身抗体的临床应用进展进行了总结，为临床诊治提供参考。
一、扩张型心肌病
扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是一种病情迅速恶化的致命疾病，可导致心力衰竭和快速死亡[1]。DCM的常规治疗在任何时候都无法改善病变器官的功能，因此DCM是心脏移植最常见的原因[1]。目前认为DCM的病因包括遗传和自身免疫两方面[2]。约20%DCM患者可发生基因突变[3]，影响肌球蛋白重链[4]、心肌肌动蛋白[5]、原肌球蛋白[6]或肌钙蛋白等[7]，并诱导相关蛋白的功能受损。除了基因突变外，越来越多的证据表明，大部分DCM病例是由自身免疫过程介导的。在器官特异性自身免疫疾病中，破坏过程在很大程度上局限于体内的一个器官，且有自身抗体与患病靶器官特有的自身抗原反应。DCM可能代表进行性器官特异性自身免疫性疾病的慢性阶段。
肌球蛋白符合器官特异性自身免疫的预期标准，因为心脏肌球蛋白的免疫在易感小鼠系中复制了DCM的人类疾病表型。α-肌球蛋白完全是心脏特异性的，仅在心肌中表达。心脏特异性α-肌球蛋白亚型，首先通过免疫印迹鉴定并通过酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）确认。1990年，Caforio等学者[8]对65例DCM患者的血清进行间接免疫荧光检测，发现有17例（26%）DCM有抗心脏蛋白特异性自身抗体，比其他心脏病患者常见。1992年该学者[9]通过Western blotting检测了26例扩张型心肌病患者的血清，其中14例心脏抗体阳性，12例抗体阴性。从人心房或心室标本中提取出肌原纤维蛋白和肌球蛋白制剂用作抗原，进行十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳。在14份有心脏特异性抗体的DCM血清中，有12份（86%）与α-（心房特异性）和β-（心室和慢骨骼肌）肌球蛋白重链亚型反应。该研究发现α-和β-心肌肌球蛋白重链亚型是特发性扩张型心肌病患者的主要自身抗原。DCM患者及其亲属体内可发现器官特异性心脏抗体，这支持了DCM是一种自身免疫性疾病的观点。采用ELISA方法在16%的DCM患者无症状亲属中发现了高滴度的器官特异性和疾病特异性抗α-肌球蛋白抗体[10]。同时，另外一项研究也发现，在20%的DCM患者、16%的无症状亲属和38%的家庭（尤其是那些患有非家族性疾病且先证者也有异常结果的患者）中发现抗α-肌球蛋白抗体[11]。
Limas等学者[12]通过研究DCM血清对放射性配体与心脏β受体结合的影响，发现DCM患者血清中存在针对心脏β1-肾上腺素能受体（adrenergic receptor，AR）的自身抗体。后来Magnusson等学者[13]利用来自人类β-AR预测序列的合成肽作为抗原，在42例DCM患者血清中筛选，发现约31%（13/42）DCM患者能识别β1-肽，该研究表明DCM患者一个亚群的血清中存在针对β1-AR第二细胞外环的自身抗体。免疫吸附法（immunoadsorption，IA）去除β1-AR自身抗体被认为是DCM左心室功能改善的潜在机制[14]。Wallukat等[14]认为Ig Therasorb免疫吸附导致DCM患者血清中激动剂样抗β1-AR抗体水平显著下降。抗β1-AR抗体水平的降低伴随着DCM患者心脏功能的改善和NYHA状态的降低。在DCM中用Ig Therasorb进行脱细胞治疗可迅速改善临床状况，并可用于带有抗β1-AR抗体终末期DCM患者，作为移植的桥梁。Mobini等学者[16]对22例DCM患者进行IA，并采用ELISA和BIAcore法检测柱洗脱液（column eluents，CE）中的β1-AR自身抗体，32%（7/22）DCM患者CE中β1-AR抗体阳性。此外，抗体阳性组和抗体阴性组在IA治疗期间均表现出类似的急性和长期血流动力学改善，抗体阳性组和抗体阴性组的左室射血分数得到了类似的改善。这些结果表明，IA诱导的血流动力学改善涉及不同的机制。IA诱导的有益血流动力学效应与清除β1-AR自身抗体没有直接关系。
Latif等学者[17]采用十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳（sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis，SDS-PAGE）和Western印迹法对52例DCM患者和48例缺血性心脏病患者的血清样品进行IgM和IgG免疫球蛋白类抗心脏抗体的筛选。使用二维凝胶电泳，随后进行蛋白质印迹和蛋白质测序。发现在DCM患者中检测到强IgG抗心脏抗体，明显多于缺血性心脏病患者。免疫原性最强的条带是与HSP-60相对应的条带。且在85%和42%的DCM和缺血性心脏病患者中发现了针对HSP-60的抗体。Klein等[18]学者使用来自牛心脏、猪肾和大鼠肝脏的亚线粒体颗粒（submitochondrial particles，SMP），采用ELISA方法检测不同类型心肌病患者血清中抗心脏和肾脏SMP的部分器官特异性抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibodies，AMA），31%的（50/159）心肌病患者血清AMA阳性。这些AMA可与其他已知的AMA（抗M1-M6）明确区分，因此被命名为抗M7线粒体器官特异性抗体。Schultheiss等[19]学者发现腺嘌呤核苷酸转运体（adenine nucleotide translocator，ANT）是DCM的自身抗原，是线粒体内膜的一种固有蛋白。后来研究18例DCM患者血清与ANT蛋白的结合能力，有17例表现出明显的结合。进一步研究表明，器官特异性和功能活跃的抗ANT抗体可降低心脏线粒体的ADP/ATP交换率。ANT抗体滴度与血流动力学功能密切相关。
2008年Buse等学者[19]发现了DCM新的自身抗体，使用心室和心房蛋白质组作为自身抗原源进行自身抗体筛选试验，研究者检测了5种可能与DCM相关的自身抗原，经质谱鉴定为：肌球蛋白重链心肌α亚型、α心肌肌动蛋白、线粒体乌头酸水合酶、甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）和脑糖原磷酸化酶
（brain glycogen phosphorylase，GPBB）。肌球蛋白重链和α-心肌肌动蛋白是DCM已知的自身抗原，线粒体顺乌头水合酶、GADPH和GPBB是新发现的自身抗原。抗GAPDH抗体曾在60%的多发性硬化患者脑脊液中检测到该抗体水平升高[21]。先前的研究表明，GPBB是胸痛发作后4小时内诊断急性心肌梗死的敏感标记物[22]。在心梗发作6小时内，GPBB对急性冠脉综合征的早期诊断具有很高的敏感性（95.5-100%）和特异性（94-96%），也可作为缺血的标志物[23]。
二、Brugada综合征
Brugada综合征（Brugada syndrome，BrS）是一种遗传性疾病，它与室性心律失常导致心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）的风险增加相关，其特征是“弯曲”ST段抬高（≥2. mm）的独特心电图模式，胸部前导联出现负T波（称为1型Brugada心电图模式）[24]。Brugada综合征多见于心脏结构明显正常的年轻人，尤其是30-40岁的男性（男女比例约9:1），SCD往往发生在睡眠中。Brugada综合征是年轻人SCD的主要病因，在心脏明显正常的个体中，占意外猝死的4%-12%和所有猝死的20%[24]。SCN5A编码的Nav1.5钠通道突变是14%-26%的BrS综合征单基因发病的原因[26, 27]。影像学研究显示，一些BrS综合征患者的右心室内存在轻度结构异常[28]。研究表明，BrS综合征存在炎症浸润和纤维化[29]。最近，Pieroni等人[30]在80%的BrS患者RV流出道活检中发现病理性心肌炎症。因此，炎症和自身免疫似乎在BrS综合征中起作用。Chatterjee等研究者[31]通过2D凝胶、western blots和ELISA评估发现和验证队列，通过质谱（mass spectrometry，MS）鉴定目标蛋白。从BrS患者的血清中鉴定出四种心脏自身抗体蛋白，即α-心脏肌动蛋白、α-骨骼肌动蛋白，角蛋白和连接蛋白43，且无论BrS的遗传原因如何，这四种自身抗体具有高度的敏感性和特异性。这四种自身抗体的发现可能为正在接受BrS评估的患者提供可靠的生物标记物分析。BrS综合征自身免疫的鉴定可能为免疫抑制等新的治疗途径铺平道路。
三、致心律失常性右心室心肌病
致心律失常性右心室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC）是一种遗传性心肌疾病，其特征是心肌被脂肪和/或纤维化替代，心律失常通常发生于右心室游离壁[32]。ARVC是导致年轻人[33]、运动员[34]以及10-18岁儿童和青少年SCD的主要原因[35]。ARVC很难诊断，但欧洲心脏病学会于1994年[36]制定并于2010年修订一套ARVC评估标准[37]。研究表明12个基因的突变与ARVC或ARVC模拟物的发展相关[38, 39]；然而约50%的病例中，遗传原因仍然不明。ARVC基因突变最典型地影响桥粒蛋白质[40]，ARVC的共同特征是心肌细胞间盘间隙连接电连接继发性失败，导致心脏传导延迟和室性心律失常[40]。ARVC的发病机制中有炎症反应的证据，淋巴细胞浸润在心肌标本中常见[42]，常表现为ARVC的发作期[43]。Chatterjee等研究者[43]在ARVC受试者和对照者中评估心脏桥粒钙粘蛋白抗体，分别是桥粒蛋白-2（Desmoglein-2，DSG2）、桥粒结合蛋白-2和N-钙粘蛋白，研究发现抗-DSG2抗体是ARVC的敏感和特异性生物标志物，这将有助于开发一种新的ARVC血清学检测方法，可以方便地用于临床诊断和疾病预测。抗-DSG2抗体可能解释ARVC中常见的心脏炎症，并可能代表一个新的治疗靶点。
四、其他心脏疾病
自身免疫在许多其他心脏疾病如心肌炎、风湿热和动脉粥样硬化的发病机制中发挥作用。心肌损伤和暴露于自身抗原后可能出现自身免疫反应。已在心脏病患者和低滴度健康个体中鉴定出抗心脏自身抗体。肌钙蛋白是检测急性冠脉综合征的首选标志物。近年来，在DCM和缺血性心肌病患者中发现了抗心肌肌钙蛋白自身抗体。抗肌钙蛋白抗体在人类DCM和心力衰竭发病机制中的作用尚不完全清楚，在小鼠中用抗心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）[45]的单克隆抗体或用cTnI免疫[46]能够诱导DCM样心脏变化。且心肌梗死后抗cTnI抗体的存在与心肌恢复受损有关[46]。血清中抗cTnI抗体的存在可能会由于心肌细胞受损而导致cTnI释放的假性低水平或延迟识别[47]，尤其是在使用免疫治疗时。因此，在抗cTnI抗体患者中，急性冠脉综合征可能被忽视或诊断的太晚，延迟急性冠脉综合征的治疗。而第二代cTnI测定法可以在抗肌钙蛋白抗体存在的情况下降低假阴性结果的发生率[48]。相反，存在抗肌钙蛋白抗体可能对某些患者的抗原具有稳定作用，从而导致这些患者心肌肌钙蛋白的检测持续阳性，但这与患者的临床症状无关[49, 50]。后续的研究应集中在抗肌钙蛋白抗体在心脏疾病中的靶向治疗，尤其是血清肌钙蛋白阳性的患者。
抗肌球蛋白抗体（anti-myosin antibodies，AMA）出现在很多种心脏病中，如心肌梗死（myocardial infarction，MI）、心肌炎、DCM、川崎病、风湿热和缺血性心肌病[51]。AMA抗体在心脏病中的致病作用尚不完全清楚。大部分MI患者会产生AMA抗体。动物研究表明这些抗体与心肌细胞死亡和功能障碍有关[52]。尽管在人类研究中很难确定其因果关系，但AMA抗体可能导致MI患者的病理性心室重塑和随后的充血性心力衰竭[52]。研究报道抗肌球蛋白定向免疫调节方法在患有心脏病动物中的有效应用，但尚未在人类心脏疾病中尝试特异性AMA抗体治疗方法[51]。未来针对AMA抗体的靶向治疗，有望减轻MI患者进行性心脏功能障碍并改善其预后。
综上所述，心脏相关自身抗体的检测对心脏疾病具有辅助诊断和鉴别诊断作用，开展相应的检测项目，对于临床的诊治提供帮助，对于心脏疾病的靶向治疗提供参考。
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