心血管疾病相关自身免疫检测与临床应用评价

张洋，中国医学科学院阜外医院实验诊断中心凝血/自免平台副研究员；硕士研究生导师；美国克利夫兰医学中心（Cleveland Clinic)访问学者。中国研究型医院学会血栓与止血专业委员会秘书长；中国医学装备协会检验医学分会血栓与出血性疾病学组秘书；中国心胸血管麻醉学会检验与临床分会青年委员。研究方向：主要从事专业为血栓与止血的临床检测研究及血栓性疾病的相关实验诊断。主持北京市优秀人才基金、首都医学发展基金、国家自然科学基金等多个课题研究。获得2018亚太血栓与止血会议（APSTH）青年研究奖。

达布西力特，北京协和医学院、中国医学科学院北京阜外医院生物化学与分子生物学专业研究生在读，主要从事自身免疫性疾病与血栓相关研究。

自身免疫性疾病的临床表现十分多样复杂，可影响多器官系统，包括心脏和血管。心血管疾病的死亡率常年位居前列，有越来越多的研究表明自身免疫性疾病与心血管疾病关系密切。关注心血管疾病患者自身抗体的异常和自身免疫性疾病患者心血管疾病的发生对心血管疾病患者原发病的诊断排除和自身免疫性疾病患者的心血管疾病预防治疗十分重要。本文将重点探讨抗磷脂抗体综合征、系统性红斑狼疮和干燥综合征与心血管疾病的关系，通过临床病例展现自身抗体检测在自身免疫性疾病和心血管疾病中的应用价值。

一、心血管疾病与自身免疫性疾病

1. 心血管疾病：2022年美国心脏协会更新的心脏病和中风统计报告文章中指出心血管疾病包括了中风、血管性痴呆、先天性心血管缺陷、川崎病、心律失常、心脏骤停（心室纤颤、心室扑动）、室性心律失常、遗传性离子通道病、亚临床动脉粥样硬化、冠心病、急性冠脉综合征和心绞痛、心肌病和心力衰竭、瓣膜病、静脉血栓栓塞（深静脉血栓形成和肺栓塞）、慢性静脉功能不全、肺动脉高压、外周动脉疾病和主动脉疾病等[1]。2020年，心血管疾病导致全球近1900万人死亡，自2010年以来增长了18.7%[1]。

2. 自身免疫性疾病：自身免疫性疾病是一类以产生与自身组织反应的抗体或产生对内源性肽有自身反应性的免疫效应细胞为特征的疾病。目前已知的自身免疫性疾病有100多种，全球大概有5-9%的人受到自身免疫性疾病的影响[2]。较为常见的自身免疫性疾病有系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性硬化症、1型糖尿病、干燥综合征等。自身免疫性疾病几乎可以影响身体的任何部位，包括心脏、脑、神经、肌肉、皮肤、眼、关节、肺、肾脏、腺体、消化系统、血管。有越来越多的研究发现心血管疾病与自身免疫性疾病之间存在关联。

3. 心血管疾病与自身免疫性疾病的关系：2022年8月发表在柳叶刀的一篇关于自身免疫性疾病和心血管疾病关系的文章，纳入了446449位来自英国患有19种自身免疫性疾病中任意一种的患者和2102830位匹配的对照患者。对两个队列的人群进行数年的随访，观察12种心血管结局的发生率，并使用COX比例风险模型来比较不同队列的心血管疾病风险差异。研究中选取的19种自身免疫性疾病为最常见的自身免疫性疾病：艾迪森氏病、强直性脊柱炎、乳糜泻、1型糖尿病、格雷夫斯病、桥本氏甲状腺炎、炎症性肠病（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）、多发性硬化症、重症肌无力、恶性贫血、风湿性多肌痛、原发性胆汁性胆管炎、银屑病、类风湿关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、系统性血管炎（包括颞动脉炎、巨细胞动脉炎、结节性多动脉炎和抗中性细胞胞浆抗体阳性血管炎）和白癜风[2]。随访观察的12种心血管终点事件包括：主动脉瘤、心房颤动和心房扑动、室上性心律失常、传导系统疾病、心力衰竭、缺血性心脏病、心肌炎和心包炎（非感染性）、外周动脉疾病、感染性心内膜炎、卒中（缺血性和出血性）或短暂性脑缺血发作、瓣膜疾病（不包括先天性和风湿性）、静脉血栓栓塞或肺栓塞[2]。研究中自身免疫性疾病患者的心血管疾病发生率为每年23.3例/千人，非自身免疫性疾病患者的心血管疾病发生率为每年15例/千人（HR=1.56（1.52-1.59））[2]。患有自身免疫性疾病的患者的心血管疾病患病风险随自身免疫性疾病数量增加而上升（两种疾病HR为2.63（2.49-2.78）），三种及以上疾病HR为3.79（3.36-4.27））[2]。相较于对照队列，自身免疫性疾病患者的每种心血管疾病的患病风险均有升高[2]。同时相较于对照队列，研究中每种自身免疫病患者的心血管疾病患病风险均有升高[2]。在自身免疫性疾病中，系统性硬化症（HR=3.59（2.81-4.59））、艾迪森氏病（HR=2.83（1.96-4.09））、SLE（HR=2.82（2.38-3.33））和1型糖尿病（HR=2.36（2.21-2.52））的总体心血管风险最高[2]。

此外还有多项研究探索了自身免疫性疾病与心血管疾病之间的关联。在一项关于自发性颅颈动脉夹层的病例对照研究中发现自身免疫性疾病与自发性颅颈动脉夹层有关联[3]。1型糖尿病患者有较高风险患心血管疾病，在对男性1型糖尿病患者长达60年的随访研究中发现1型糖尿病患者心血管事件发生风险和心血管死亡风险更高[4, 5]。针对类风湿关节炎的研究中发现类风湿关节炎患者的心血管事件发生风险比骨关节炎患者更高[6]。在一项纳入了1371位格雷夫斯病患者的回顾性研究中提示了格雷夫斯病与心衰之间的关联和相关的危险因素[7]。可见自身免疫性疾病患者具有较高的患心血管疾病的风险，所以自身免疫性疾病患者的心血管疾病的预防十分关键。自身免疫性疾病患者的心血管合并症可能长时间没有明显症状或只有少数非典型症状，所以自身免疫性疾病患者的心血管合并症往往在晚期出现明显症状后被发现，有文章建议从临床表现、血液生物标志物和影像学的角度对自身免疫性疾病患者进行定期筛查和管理治疗[8-10]。

二、心血管疾病相关自身免疫实验室检查

（一）抗磷脂综合征与心血管疾病

1. 抗磷脂综合征及其分类诊断标准：抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一种自身免疫性全身性疾病，其特征在于动脉、静脉、小血管血栓形成，病态妊娠发生率和抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，aPL）水平升高。aPL主要包括狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LA），抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，aCL）和抗β2-GPI抗体（anti-β2 glycoproteinⅠantibody，aβ2GPI）[11]。APS分为原发性APS和继发性APS，继发性APS多继发于系统性红斑狼疮和干燥综合征等自身免疫性疾病[12]。在一篇回顾APS流行病学研究的文章中，APS的患病率约为40-50例每十万人，aPL在产科疾病患者中的阳性率为6-9%，在动脉不良事件和静脉血栓的患者中aPL的阳性率为9-10%[13]。此外APS患者的死亡率比一般人群高50-80%[13]。

APS的诊断需要临床表现和实验室检查结果的支持。APS的分类标准为2006年札幌标准悉尼修订版。APS的诊断需满足至少一项临床症状和一项实验室指标。其中临床症状为血栓形成（任何器官或组织发生一次以上动脉、静脉或小血管血栓）和妊娠丢失（至少一次妊娠10周及之后形态正常的胎儿不明原因死亡，或至少一次妊娠第34周之前子痫、重度先兆子痫或胎盘功能不全导致的正常形态的胎儿早产；或妊娠第10周之前连续三次或三次以上不明原因的自发性流产）[14, 15]。实验室指标为间隔大于等于12周检出两次及以上血浆LA阳性，或中到高滴度IgG或IgM型aCL（大于40单位或大于99百分位点），或IgG或IgM型aβ2GPI阳性[14, 15]。

2. APS相关心血管疾病：除了分类标准中的血栓形成和妊娠丢失，APS还有累及心脏、肺、血液、肾脏、皮肤和神经系统等的标准外表型[16]。心脏方面的标准外表现主要是瓣膜增厚和瓣膜赘生物的形成[16]。心脏瓣膜病是APS患者最为常见心脏表现，患病率约为30%[12, 17]。除瓣膜异常以外，APS患者中的心血管疾病包括缺血性心脏病、心内血栓、冠状动脉粥样硬化、急性心肌梗死、心肌损伤、肺动脉高压和心室功能障碍等。APS最为常见的心血管疾病是深静脉血栓[18]。APS导致的血栓也会发生在动脉中表现为急性冠脉综合征、卒中和短暂性脑缺血发作[18]。此外，有2.8%的APS患者有急性心肌梗死[18]。在一项纳入了186位感染性心内膜炎患者的研究中，发现IgM型aCL或IgM型aβ2GPⅠ阳性患者脑栓塞发生率显著高于阴性患者，IgM型aCL或IgM型aβ2GPⅠ是感染性心内膜炎患者脑栓塞的独立危险因素，IgM型aβ2GPⅠ是感染性心内膜炎患者血栓事件的独立危险因素[19]。在另一项研究肺栓塞和APS的回顾性研究中提到年龄小于40岁的首次无诱因咯血的肺栓塞患者肺栓塞严重程度指数低和/或APTT延长，建议检测aPL[20]。APS与慢性血栓栓塞性肺动脉高压也存在关联，在一项研究表明慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者中aPL阳性的患者比阴性的患者更加年轻、肺栓塞更加频繁[21]。以上多项研究表明APS与心血管疾病的关联十分密切，应当多加关注。

3. APS相关自身抗体：APS相关的自身抗体主要是aPL，aPL是一类以磷脂或磷脂结合蛋白为靶抗原的自身抗体。在2006年札幌标准悉尼修订版中应用的aPL是LA、IgG或IgM型aCL和IgG或IgM型aβ2GPI。在一篇纳入1150位急性心肌梗死患者的研究中，IgG型aCL高水平的患者比IgG型aCL患者心血管事件复发率更高，高IgG型aCL和低IgM型aCL的患者心血管事件复发风险更高[22]。aPL在瓣膜病中的作用尚不清楚，aPL可能通过与瓣膜表面的抗原相互作用引起心内膜下的炎症，aPL也可能促进瓣膜血栓的形成[23]。血栓和炎症导致导致瓣膜变形。APS患者异常的瓣膜中存在IgG型aCL和补体的沉积[23]。可见检测瓣膜病患者的aPL对明确瓣膜病的病因学诊断有非常重要的价值。

在分类诊断标准之外，还有抗β2GPⅠ结构域Ⅰ抗体、抗磷脂酰丝氨酸-凝血酶原复合物抗体（anti-PS/PT）、抗心磷脂/波形蛋白抗体（Acl/Vim）、抗膜联蛋白抗体（anti-A2, anti-A5）、抗磷脂抗原抗体、抗蛋白C/蛋白S抗体、IgA型aβ2GPⅠ、IgA型aCL等“标准外抗体”[24, 25]。最近的一项研究纳入了原发性APS、可能的APS、继发性APS和SLE患者187位，49位患有其他风湿病的患者和100位健康对照。检测了IgG/IgM/IgA型aCL、IgG/IgM/IgA型aβ2GPⅠ和LA，发现IgA型aCL阳性患者的血栓形成风险是IgA型aCL阴性患者的2.04倍，IgA型aβ2GPⅠ阳性患者的血栓形成风险是IgA型aβ2GP1阴性患者的2倍，提示IgA型aCL和IgA型aβ2GP1Ⅰ与APS患者血栓形成相关[26]。

4. 临床案例：一位41岁女性患者因心悸、胸闷、活动性气促、睡眠质量差一月余到当地医院就诊，确诊为心脏瓣膜病。对症处理后症状缓解到我院进行进一步治疗。既往有高脂血症和高血压病史。入院时，无发热，血压为150/100mmHg，心率为86/min，心律绝对不齐。心尖区收缩期闻及向心尖部的Ⅲ级吹风样杂音。诊断为重度二尖瓣反流、心房颤动、心脏扩张和心功能Ⅲ级（NYHA）。在术前检查凝血功能时，APTT为105.1s明显延长，正浆混合试验未能纠正，内源凝血因子活性在正常范围内，考虑有LA存在。检测aPL发现三种抗体均为阳性，LA（DRVVT）为2.5，LA（SCT）为3.43，IgG型aCL为636U/mL，IgG型aβ2GPI为3155.3U/ml。入院第三天，患者接受二尖瓣环成形术、三尖瓣成形术、瓣膜赘生物清除术。瓣膜病理结果显示赘生物为非感染性血栓性赘生物。

aPL影响手术中的凝血监测，所以在本病例中及时发现aPL可为术中抗凝策略及术后抗凝药物的选择提供依据。瓣膜赘生物的非感染性血栓性病理结果与APS的标准外表型一致，明确了该患者瓣膜疾病的病因学诊断。

（二）系统性红斑狼疮与心血管疾病

1. 系统性红斑狼疮及其分类诊断标准：系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种多系统损伤的慢性自身免疫性疾病，其特征是产生自身抗体和免疫复合物导致组织炎症和多器官受累[27]。SLE在女性中更为常见，男性与女性的患病比例大约为1:10[28]。发病率在每年每十万人2.2-23.1例，全球患病率约为每10万成年人30-150例[29]。SLE的死亡原因主要为疾病活动性、感染和心血管并发症[30]。SLE有多种临床表现，其中对诊断较为重要的是皮肤受累、肌肉骨骼受累、肾脏疾病和中枢神经系统疾病[31]。

SLE的诊断同样需要临床表现和实验室结果的支持。目前主要有三套分类标准：2012年的SLICC、1997年修订的ACR和2019年的EULAR/ACR[29, 31, 32]。在早期的患者中，SLICC和EULAR/ACR比ACR更敏感，而EULAR/ACR标准具有更高的特异性[28]。

2. SLE相关心血管疾病：大约有7%的SLE患者发生过心血管事件，SLE患者的心血管疾病相关死亡风险比普通人群高2-3倍。SLE患者血管方面的主要相关疾病有血栓和肺动脉高压[33]。心脏方面较为常见的是疾病是心包炎、心肌炎、瓣膜疾病和心脏传导问题[34]。此外，有研究表明SLE会增加患者患动脉粥样硬化的风险[35]。SLE患者有更高的心梗（HR=2.61（2.12-3.20））、卒中（HR=2.14（1.64-2.79））[36]的风险。另一项关于心梗的回顾性研究显示，与无SLE的急性心梗患者相比，有SLE急性心梗患者的死亡率和30天再入院率更高[37]。在一项研究SLE、类风湿性关节炎和糖尿病的研究中，发现与一般人群相比SLE患者动脉粥样硬化的风险更高[38]。在一项meta分析研究中，与无SLE人群相比，SLE患者冠状动脉钙化导致的无症状冠状动脉疾病更多[39]。关于经皮冠状动脉介入治疗患者结局的研究，提出有SLE的经皮冠状动脉介入治疗的患者死亡风险更高[40]。Gao等人的孟德尔随机化研究发现SLE遗传易感性与心衰、缺血性卒中、静脉血栓栓塞的高风险有关[41]。SLE的病例对照研究中SLE患者心血管事件发生和死亡的风险比没有SLE的患者高3-4倍[42]。Restivo等人对2015-2019年关于类风湿关节炎和SLE的文献进行了meta分析，发现SLE患者有症状的心血管事件风险（RR=1.98（1.18-3.31））较一般人群更高[43, 44]。可见SLE患者心血管疾病比一般人群更为常见，对SLE患者心血管疾病的预防、监测、治疗十分重要。

3. SLE相关自身抗体：SLE相关的自身抗体主要有抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）、类风湿因子（rheumatoid factor，RF）、aPL等。SLE的三类主要的分类诊断标准中都有ANA的检测，特别是2019年EULAR/ACR分类标准中以ANA阳性作为入选标准。ANA是一组将自身真核细胞的各种成分脱氧核糖核蛋白（DNP）、DNA、可提取的核抗原（ENA）和RNA等作为靶抗原的自身抗体。ANA主要分为抗dsDNA抗体、抗组蛋白抗体、抗ENA抗体（抗Sm抗体、抗RNP抗体）等。ANA常作为自身免疫病的重要初筛试验，在临床中ANA阴性不能排除SLE，有高达20%的患者在疾病的不同阶段可能呈阴性[28]。此外，在20-30%的SLE患者的血液中发现了aPL，在EULAR/ACR标准中aPL也被作为免疫学标准之一[45]。在一项前瞻性研究中，400位早期SLE患者中，154位（38.5%）患者至少一种aPL为阳性，27位（6.8%）为双阳性或三阳性，127位（31.8%）为单阳性[46]。在77位患者的随访中发现91次血管事件，其中有42次血管事件的患者aPL阳性[46]。aPL阳性患者的血管事件较aPL阴性患者显著增加，双/三阳性患者的血管事件较单阳性患者和aPL阴性患者也显著增加[46]。研究结果表明aPL双/三阳性与血管事件风险增加相关[46]。

4. 临床案例：2014年一位19岁的女性患者着凉后出现咳嗽、反复发热、痰中带血、胸闷，实验室检查提示白细胞计数降低、中性粒细胞升高、肌钙蛋白升高，考虑急性心肌炎收入抢救室。入院后被诊断为SLE和重度肺动脉高压。这位患者2014年初次被诊断为SLE时，抗核抗体谱结果：DNA-ELISA 109IU/mL，抗Ro-52抗体强阳性（+++）143，ANA（+）1:1280，抗RNP抗体（WB）强阳性（+++）166，抗SSA抗体（WB）强阳性（+++）182，抗rRNP抗体弱阳性（+）20。2017年3月就诊于我院，入院诊断为SLE、肺动脉高压、心脏扩大、三尖瓣重度关闭不全、咯血和心功能Ⅲ级（NYHA分级）。

该患者在初次诊断为SLE三年后，出现心脏扩大、三尖瓣重度关闭不全和肺动脉高压等心血管异常表现。此病例提示在诊断SLE后持续评估心血管疾病风险，可以对患者可能的心血管疾病进行早期预防和控制，降低患者的经济负担。

（三）干燥综合征与心血管疾病

1. 干燥综合征及其分类诊断标准：干燥综合征（Sjögren's syndrome，SS）是一种以淋巴细胞增殖浸润外分泌腺和B细胞功能障碍为特征的慢性自身免疫性疾病。其特征是外分泌腺的淋巴细胞浸润和B细胞功能障碍[47]。SS分为原发性SS和继发性SS，继发性SS通常合并有SLE、类风湿关节炎、系统性硬化症[47, 48]。原发性SS在我国人群中的患病率为0.33-0.77%[49]。SS的患病率有明显的性别差异，男女比例在1:19到1:9之间[48]。SS主要临床表现为泪腺和唾液腺受损导致的眼干口干，也有30-40%的患者有多器官系统受累，包括皮肤、关节肌肉、呼吸系统、消化系统、肾脏、血液系统、神经系统等[48, 49]。

SS的诊断目前有多种不同的分类诊断标准，包括2002年修订的SS国际分类标准（AECG）、2012年SS国际临床合作联盟（SICCA）分类诊断标准和2016年ACR/EULAR原发性SS分类标准[49-51]。

2. SS相关心血管疾病：SS是最常见的自身免疫性疾病之一，但与其他自身免疫性疾病相比SS的心血管相关研究较少，所以SS与心血管疾病的关联应更加得到重视[52]。一方面，动脉高血压、高甘油三酯血症、血脂异常和肥胖等心血管危险因素在原发性SS患者中更常见[50, 52]。另一方面，SS与许多心血管疾病相关，包括动脉粥样硬化、雷诺现象、主动脉瘤、主动脉夹层、肺动脉高压、静脉血栓、瓣膜病、心力衰竭、心肌纤维化、先天性心脏传导阻滞等。在一项纳入14项研究的meta分析文章中，与对照组相比，原发性SS患者的冠状动脉事件RR值为1.34（1.06-1.38）、脑血管事件RR值为1.46（1.43-1.49）、心衰OR值为2.54（1.30-4.97）和血栓事件的RR值为1.78（1.41-2.55）[53]。在另一项前瞻性研究中，原发性SS患者的心肌梗死发病率（HR=1.6（1.2-2.1）），脑梗死发病率（HR=1.2（0.9-1.7）），静脉血栓发病率（HR=2.1（1.6-2.9））均更高[54]。在一项回顾性研究中，与一般人群相比原发性SS患者因缺血性心脏病（aHR=1.20（1.06-1.34））和肺动脉高压（aHR：3.32（2.10-5.2））住院的风险更高[55]。SS患者的心血管危险因素和心血管疾病应当重视。

3. SS相关自身抗体：SS患者较为传统典型的自身抗体主要是ANA、抗SSA抗体、抗SSB抗体和RF[56]。有85-90%的SS患者在ANA为阳性[56, 57]。在SS的分类诊断标准中抗SSA抗体和抗SSB抗体是SS的重要诊断标准。抗SSA抗体和抗SSB抗体是以Ro/La核糖核蛋白复合物为靶抗原的抗体，抗SSA抗体和抗SSB抗体在SS患者中的阳性率分别为50-70%和25-40%[57]。在SS患者中抗SSA抗体可以呈单阳性也可以与抗SSB抗体同时存在，而抗SSB抗体单独阳性的情况很少见[57]。RF是以IgG免疫球蛋白Fc段为靶抗原的抗体，RF在SS患者中的阳性率为36-74%[57]。在一项前瞻性研究中，抗SSA抗体和抗SSB抗体双阳性的患者脑梗死（HR=1.7（1.0-2.9））和静脉栓塞（HR=2.8（1.4-5.4））的风险明显高于一般人群[54]。随着SS病程的发展SS患者脑梗死的发病风险会升高，静脉栓塞的风险也持续保持在较高的水平，70岁以上的SS患者心肌梗死的风险也显著增加[54]。可见对SS患者心血管疾病的预防十分重要。

三、总结与展望

自身免疫性疾病与心血管疾病的相互作用机制尚不完全清楚，但已有很多研究表明自身免疫性疾病患者心血管合并症更加常见，心血管疾病的患病风险更高，自身免疫性疾病与心血管疾病之间存在关联。本文展示了SLE患者后续并发心血管疾病的案例和瓣膜病患者发现aPL抗体异常的案例，从自身免疫性疾病患者的心血管异常和心血管疾病患者自身抗体的异常两方面提示自身免疫性疾病和心血管疾病需要更多的关注。对自身免疫性疾病患者心血管健康的长期持续观察，有助于患者心血管疾病的预防和诊疗，减轻患者负担。对心血管疾病患者自身抗体的检测有助于明确患者心血管疾病的病因学诊断，去除诱因避免心血管疾病的复发。此外，自身免疫性疾病的分类诊断标准和自身抗体对诊断的灵敏度和特异性至关重要，自身免疫性疾病的诊断标准有待不断完善和发展，以更准确地诊断有标准外表型的自身免疫性疾病患者。

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