肝纤维化新型血清标志物检测与临床应用价值
胡志东，主任技师、 硕士生导师。现任天津医科大学总医院医学检验科主任、医学检验教研室主任。研究方向为细菌耐药机制与自身免疫性疾病实验诊断。
陈倩倩，医学硕士，现任天津医科大学总医院医学检验科检验技师，主要从事临床检验及微生物学研究。目前以第一作者发表SCI论文1篇，中华系列论文1篇，中文核心2篇，多次参与检验学术会议并获得奖项。
【摘要】肝纤维化是肝脏内正常结构扭曲、结缔组织异常增生的病理过程，由病毒性肝炎、酒精性/非酒精性肝病、自身免疫性及胆汁淤积性肝病等慢性疾病发展而来，若不及时干预，晚期可进展为肝硬化甚至肝细胞癌。本文就肝纤维化的标志物、检测方法及临床应用进行阐述。
【关键词】肝纤维化；血清标志物；非侵入性标志物；诊断方法
肝纤维化是在酒精、药物、病毒及自身免疫等慢性因素作用下，引起的以肝内胶原、蛋白多糖等细胞外基质（extracellular matrix，ECM）成分过度累积，肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）活化为特征的病理生理过程。肝脏受到刺激后，HSC活化产生各种炎症介质及转化为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞具有高度的增殖和收缩能力，在组织修复部位聚集，分泌大量ECM，ECM的形成和分解不平衡导致肝纤维化[1-3]。
目前，肝活检仍是诊断肝纤维化的金标准，但因其侵入性不适于动态观察病情进展，使得非侵入性方法逐步成为研究热点，非侵入性方法以血清学指标和影像学检查为主。肝纤维化的血清学指标可分为直接指标和间接指标。直接指标包括透明质酸、层粘连蛋白、纤维连接蛋白、IV型胶原、III型前胶原N末端前肽。间接指标包括APRI、FIB-4、Fibrotest、Forns指数等[4]。近年来，新型血清学指标成为研究热点，包括糖蛋白、RNAs等。本文就肝纤维化标志物的检测及应用进行综述，为临床诊断提供依据。
一、肝纤维化传统检验指标
（一）直接指标
1. 透明质酸：透明质酸（hyaluronic acid，HA）是一种高分子量糖胺聚糖，由D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成，肝脏是合成及清除的主要部位。血清HA水平与肝脏损伤严重程度相关。Stickel及其同事[5]表明，与F2、F1和F0阶段相比，F4和F3阶段的HA水平更高，HA是检测晚期肝纤维化的良好标志物。此外，Dvorak等[6]也表明，晚期肝纤维化患者的血清HA浓度高于轻度肝纤维化患者。在＞25g/L的临界点，HA可区分F3-F4期患者和无或轻度（F0-F2）患者，敏感性为90%，特异性为84%，具有较高的诊断价值。
2. 层粘连蛋白：层粘连蛋白（laminin，LN）主要由肝脏中的内皮细胞和脂肪储存细胞合成，由一条400kDa和两条200kDa蛋白链组成，它是一种非胶原蛋白结构蛋白，是基底膜成分之一，在生物学功能中具有重要作用，包括细胞粘附、结合胶原蛋白、维持细胞骨架以及参与肝纤维化[7]。据报道[8]，血清LN可以反映肝纤维化的活动，根据对HBV患者的研究，当肝活检不适用于诊断患者病情时，LN可以作为一种临床有用的血清标志物，用于评估显著的纤维化。60.9ng/mL的临界点对显著纤维化的敏感性和特异性分别为71.4%和77.1%，表明血清LN浓度可用于减少肝活检的需要，但不能替代肝活检[9]。
3. 纤维连接蛋白：纤维连接蛋白（fibronectin，FN）是一种分子量约为450kDa的高分子量糖蛋白，由内皮细胞、库普弗细胞和肝细胞分泌和合成，可以参与胶原代谢、肝细胞损伤修复，并可以调节网状内皮系统的功能[10]。血清FN水平随着肝纤维化的进展而升高。Abdelfattah等人[11]报告称血清FN在诊断HCV患者中肝纤维化和非纤维化的AUROC为0.78，敏感性和特异性分别为75%和82%。研究[12]又将FN、APRI和白蛋白的新指数定义为纤维连接蛋白判别分数（FDS）用于预测纤维化，结果显示，对于FDS临界值＞0.35的情况，AUROC为0.90，FDS＞0.55时AUROC为0.86，具有良好的准确性。他们得出结论，使用FDS指数，可以以较高的准确性预测肝纤维化，从而减少肝活检次数。
4. IV型胶原与III型前胶原N末端前肽：IV型胶原是基底膜网状结构的主要组成部分，参与胶原纤维、细胞膜受体和细胞的粘附与结合。然而，它不能直接参与胶原纤维的形成，当肝纤维化发生时，可以在早期看到其上调。PIIINP水平增加与III型前胶原合成增加有关，在肝纤维化的早期，III型前胶原的合成活跃的水平与肝炎、坏死和纤维化有关，是肝脏纤维化活动的良好标志。研究发现，PIIINP在T2DM患者中诊断中晚期纤维化AUROC为0.81，晚期纤维化AUROC为0.88，中晚期纤维化和晚期纤维化的最佳临界值分别为9.7ng/mL、13.2ng/mL，其性能与APRI和FIB-4评分相似，研究结果表明，在T2DM患者中使用PIIINP可以恰当地鉴别中晚期和晚期纤维化患者[13]。但是在成人和儿童HCV患者的研究中，成人组血清PIIINP水平与晚期纤维化显著相关（AUROC=0.894），但在儿童组未表现出相关性[14]。
（二）间接指标
1. APRI：APRI表示AST与血小板比率指数，计算公式为APRI=AST（ULN）/ PLT（109/L)×100，是诊断严重纤维化和肝硬化的最简单的标记物之一。2003年Wai等人[15]首次报道，结果显示APRI在评估显著纤维化的AUROC为0.8-0.88。越来越多的研究评估了APRI对多种肝脏疾病的肝纤维化的诊断。一项meta分析[16]显示，APRI诊断显著纤维化、严重纤维化和肝硬化的AUROC分别为0.77、0.80和0.83。对于显著纤维化，APRI敏感性为77%，特异性为72%。严重纤维化时敏感性为61%，特异性为64%。诊断肝硬化时敏感性为76%，特异性为72%。此外，他们发现，在HIV/HCV合并感染的患者中，APRI对诊断显著纤维化、严重纤维化和肝硬化的准确性较低，APRI可以以中等程度的准确性诊断HCV相关纤维化。
2. FIB-4：FIB-4是四个简单变量AST、ALT、年龄和血小板计数的组合，计算公式为FIB-4=年龄×AST/PLT计数×√ALT。FIB-4在诊断HCV患者的晚期纤维化和肝硬化方面的准确性与APRI相当，AUROC约为0.8[17]。Afify等人[18]将血清铁蛋白与肝纤维化五项间接指标联合以评估对肝纤维化和肝硬化的诊断效能，结果显示，与健康对照组相比，随着F1、F2、F3和F4肝纤维化的进展，FIB-4指数显著升高（p＜0.01）。F0~F3、F0~F4之间APRI评分升高极显著（p＜0.01）。血清铁蛋白在各纤维化阶段均升高，F3和F4较对照组显著升高（p＜0.01）。FIB-4诊断显著纤维化的AUROC为0.85，敏感性和特异性最高，分别为82.4%和80%。
3. Fibrotest与Forns指数：Fibrotest是五种血清生化标记物α2巨球蛋白、载脂蛋白A1、结合珠蛋白、γ-谷氨酰转移酶和胆红素的组合，可随肝纤维化而改变，其评分与肝损伤程度相关。对包括1842名患者在内的八项研究进行的meta分析[19]显示，Fibrotest诊断晚期纤维化的AUROC为0.84，该测试对诊断晚期纤维化和肝硬化有效，但对诊断轻度或中度纤维化无效[20]。但是该评分可能会受到急性炎症的影响，这导致血清α2巨球蛋白和结合珠蛋白水平升高，对结果准确性造成影响。Forns指数包含四个简单变量：血小板计数、胆固醇水平、年龄和γ-谷氨酰转移酶。研究[21]显示，Forns指数中显著纤维化的AUROC为0.76，肝硬化为0.87，与APRI相似，各项指标可以联合应用以提高诊断准确性。
二、肝纤维化新型检测指标
1. 壳酶蛋白：壳酶蛋白（chitinase-3-Like protein 1，CHI3L1），是一种单体糖基化蛋白，是糖水解酶家族的成员，含有383个氨基酸，大小约为40kDa。可以与壳聚糖结合，但不具有壳聚糖酶活性，在炎症和组织重塑中发挥重要作用[22]。日本理化研究所牵头推动的国际合作项目FANTOM5数据库显示CHI3L1是肝脏特异表达的基因[23]。研究表明，CHI3L1在肝纤维化的发生和发展中起着至关重要的作用[24-26]。它通过激活星状细胞参与肝纤维化的形成，调节部分细胞反应，促进FN和LN的产生，并参与肝纤维化细胞的发育。此外，作为细胞外基质的组成部分，可以参与纤维化，并对加速纤维化的信号通路形成正反馈。
研究[27]发现，未接受治疗的病人，CHI3L1浓度＜53.5ng/ml时表示肝脏无纤维化；CHI3L1在53.5～79ng/ml之间表示轻度肝纤维化，此时建议3～6个月复查一次，当CHI3L1＞79ng/mL表示中度以上肝纤维化，建议采取病因治疗，并定时监测肝脏情况。Mushtaq等人[28]发现，CHI3L1蛋白随着纤维化的进展而逐渐增加，在区分不同纤维化阶段方面的AUROC为0.97。区分轻度/无纤维化和显著纤维化的敏感性最高为100%；区分轻度/无纤维化和肝硬化的特异性最高，为98.7%，在本研究中，作者提出CHI3L1浓度＜75ng/ml，76~90ng/ml，91~190ng/ml，＞190ng/ml，分别能够预测F0、F1、F2-F3和F4分期。一项meta分析[29]表明，CHI3L1诊断F2期的敏感性和特异性为0.79和0.82，AUROC为0.85；F3的敏感性和特异性计为0.81和0.83，AUROC为0.91，在诊断显著纤维化、晚期纤维化或肝硬化时，未发现血清CHI3L1的潜在偏倚，血清CHI3L1测定是一种可行的肝纤维化诊断工具。其他研究[30]称，CHI3L1作为肝纤维化指标的敏感性比III型前胶原、IV型胶原、LN和HA高。与APRI和Fib-4指数相比，CHI3L1诊断明显纤维化（＞F2）的cutoff值为76.0ng/ml，特异性和敏感性分别为75.6%，59.1%，AUC为0.728，在预测明显纤维化方面，CHI3L1显示出比APRI更好的性能[31]。Li等[32]发现血清CHI3L1与肝纤维化标志物和分期呈正相关，对肝纤维化分期诊断效率高，血清CHI3L1可作为HBeAg阴性CHB患者肝纤维化的诊断标志物和危险因素。Harrison等人[33]将CHI3L1与miR-34a-5p、α-2巨球蛋白、糖化血红蛋白四项指标结合用于非酒精性脂肪肝和肝纤维化的无创诊断，结果显示，NIS4是一种新的基于血液的诊断方法，为有代谢危险因素和疑似疾病的患者提供了一种无创排除或排除高危NASH的有效方法。在临床试验或临床中使用NIS4有可能在疾病进展风险较低的患者中大大减少不必要的肝活检。
2. Mac-2结合蛋白：Mac-2结合蛋白（mac-2 binding protein，M2BP）是一种高度糖基化的分泌糖蛋白，参与免疫防御和调节。在蛋白质水平上，M2BP位于库普弗细胞中，M2BP在HSC中被转录和糖基化，糖基化的M2BP聚糖异构体由活化的HSC分泌，分泌的M2BP聚糖异构体可能被带入库普弗细胞并在纤维化肝患者的血清中循环[34]。一项横断面研究[35]表明，血清M2BP是一种有效的非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的肝纤维化生物标志物。Toshima等人[36]报道，使用WFA-M2BP预测肝纤维化分期的AUC值与ARFI相似，WFA-M2BP的诊断性能优于其他替代标志物。WFA-M2BP也可用于评估非酒精性脂肪性肝病，自身免疫性肝炎，原发性胆汁性肝硬化和胆道闭锁患者的肝纤维化。在预测严重纤维化（≥F3）方面，WFA-M2BP是一种可靠、无创的方法，在慢性肝病患者中，特别是HCV患者，诊断效能和MRE相当[37]。
3. RNA：微RNA（microRNA，miRNA）是一种短链非编码RNA，参与多种细胞内和细胞外信号通路的表观遗传调控以及多种真核生物基因的转录后调控。miRNA已越来越多地被评估为诊断、治疗病毒感染以及包括肝纤维化在内的不同病理学的生物标记物，有大量数据证明了细胞内miRNAs在肝纤维化中的作用，miRNA在肝纤维化发展过程中调节许多步骤，包括HSC激活、增殖、迁移和凋亡[38-39]。肝脏疾病与各种miRNAs之间的关系已得到证实，一些miRNAs，如miR-21、miR-221/222和miR-181b，通过TGF-β或NF-κB通路促进肝脏纤维化[40]。miR-155在炎症反应中起重要作用，可参与脂肪性肝炎和肝纤维化等肝损伤过程，具有促进制纤维化的双重作用[41]。miR-199在诊断晚期肝纤维化方面表现出较高的灵敏度和特异度[42]。miRNA可以区分早期和晚期纤维化，其敏感性和特异性与APRI或Fib-4相当，甚至更高[43]。Wang等[44]表明，在检测中度和晚期肝纤维化方面，miRNA组合比单个miRNA显示出明显更高的准确性。与健康对照组和早期纤维化患者相比，晚期肝硬化患者的血清miR-29a水平显著降低，此外，血清miR-138和miR-143水平是肝纤维化后期的特征，因此，miR-138s可能有助于检测早期纤维化。此外，miR122的表达水平在F4和F3、F2和F1疾病分期之间有显著差异，这表明它可以作为一种精确的纤维化分期生物标志物。
环状RNA（circular RNA，circRNA）在哺乳动物中高度保守，在目的基因的转录和翻译的过程中发挥着重要的调控作用。circRNA与miRNA的特异性靶点相结合，相互作用形成信号级联，通过下调miRNA的表达，调控肝纤维化过程[45]。circRNA也是许多肝硬化激活因素的下游反应器，研究[46]发现，circ-pwp2a是TGF-β和脂多糖激活HSC的共同下游反应器，circ-pwp2a又可以与相应miRNA特异性结合，从而促进HSC的活化，调控纤维化。
三、小结
肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化的发展过程，若早期进行有效干预可以延缓甚至逆转病情。目前已有多种检测指标用于纤维化的诊断，但诊断效能不一。需研究更多的无创技术联合检测提高诊断效力，为肝纤维化的临床诊断治疗提供依据。
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