神经精神系统性红斑狼疮生物标志物与实验室诊断技术临床应用趋势

吴丽娜，教授、主任技师，硕士研究生导师。现任中国医科大学附属盛京医院检验副主任。学术兼职：现任中国中西医结合学会检验医学专业委员会委员，中国分析测试协会标记免疫分析专业委员会委员，中国妇幼保健协会临床诊断与实验医学分会青年委员会委员，辽宁省医学会检验医学分会青年委员会副主任委员，辽宁省免疫学会临床病原生物与免疫分会委员，辽宁省医师协会检验医师分会委员等。主要从事自身免疫性疾病、间质性肺疾病的实验室诊断、发病机制的研究；以课题及子课题负责人承担国家及部省级科研课题5项，发表SCI等收录的论文共计 30 余篇。

马美晨，博士后、主治医师、讲师。现就职于中国医科大学附属盛京医院检验科，免疫学专业。先后参与国家“十二五”重大科技专项、“十三五”重大科技专项、辽宁省基础临床紧密结合平台项目等课题研究。研究方向为特发性膜性肾病足细胞损伤的机制及自身免疫疾病免疫学发病机制的研究。以第一作者发表SCI论文3篇，影响因子16.82分。

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种以多系统受累为特征的慢性自身免疫性疾病，人体的免疫系统错误的攻击健康的组织及器官，导致包括关节、皮肤、血液、大脑、心脏和肺等器官在内的器官受累[1]，其中SLE的神经系统受累将会导致一系列罕见和异质的神经精神病学表现[2]。美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）将SLE的神经精神表现定义为神经精神系统性红斑狼疮（neuropsychiatric SLE，NPSLE）[3]，国内外报道其发病率波动在20-81%[4]，故NPSLE已成为仅次于狼疮性肾炎，威胁患者生命的第二大死亡原因。其诊断标准包括12条中枢神经系统及7条外周神经系统受累表现[3]。然而临床上缺乏对神经精神事件的标准化定义，相应的检查还不够完善，且神经系统受累的表现高度可变，可由非特异性的认知及情绪障碍到罕见的格林巴利综合症和自主神经功能障碍[5]。2001年Ainiala等人更新了ACR定义的诊断标准，排除了包括头疼及焦虑在内的轻微神经系统症状。目前临床诊断主要依据体格检查、血清/脑脊液检测、心理和神经系统评估及大脑成像，但迄今为止仍缺乏灵敏度高、特异性强的NPSLE生物学标志物，这也导致了缺乏有关NPSLE的诊断共识，从而影响NPSLE的诊疗质量[6]。本文就NPSLE实验诊断技术的现状及未来发展趋势做一概述。

一、NPSLE的实验室检查

NPSLE的病因可能是由于不同机制引起的，例如自身抗体的产生、微血管病变、血脑屏障破坏、鞘内促炎性细胞因子的产生及过早的动脉粥样硬化等[7]。NPSLE的诊断除了临床症状外，还需要颅脑影像学、脑电图、血清/脑脊液中各项指标变化来明确诊断。

（一）自身抗体检测

1. 抗核抗体检测：血清/脑脊液中检测自身抗体一直是研究的热点，已发现20余种脑特异性及非特异性自身抗体与NPSLE相关。抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）是检测许多自身免疫性疾病（例如SLE和干燥综合征）的常见生物标志物，在NPSLE患者中经常观察到高水平的ANA（阳性率50-60%）[8]，但某些药物作用会导致假阳性结果，使ANA对NPSLE的诊断缺乏特异性[9]。

抗dsDNA阳性率为81%[10]。并与NPSLE患者的视觉空间技能、注意力及执行能力的不良表现相关[11]。《抗核抗体谱检测的临床应用专家共识2018》指出常用检测抗dsDNA方法为绿蝇短膜虫为基质的间接免疫荧光法（IIF）、放射免疫法（RIA）及酶联免疫吸附试验法（ELISA），国际上新兴的流式点阵荧光免疫分析技术虽灵敏度较高，但特异度不高[12]。其中抗Sm抗体在NPSLE患者中可达18-48%，并与脑脊液/血清中白蛋白的比值存在一定相关性[13]。抗SSA/Ro抗体、抗SSB/La抗体的阳性率为36-64%及14-32%[14]，抗组蛋白抗体的阳性率可达60%[15]。抗RNP蛋白抗体在NPSLE患者中阳性率为18-60%[14]。

外周血及脑脊液中抗核糖体P蛋白抗体（抗-ribP抗体）的阳性率为10-47%，抗体滴度的升高在疾病活动期时最为显著，它能与外周血单核细胞结合诱导TNF的产生，从而促进局部中枢系统炎症反应，引起血脑屏障损伤进而导致神经元的损伤[16]，故与精神神经表现，包括抑郁、癫痫、昏迷、脊髓病和无菌性脑膜炎密切相关[17]，并能提示疾病的活动度[18]。

ANA的检测方法主要包括IIF、ELISA及免疫印迹法（IBT）。IIF已成为许多自身免疫疾病检测的金标准，但因不同的底物所含不同的抗原导致不同ANA对NPSLE诊断的敏感性及特异性不同。同时其操作的复杂性、对操作人员的高要求以及结果仅为定性或半定量等原因，难以在基层医院推广。IBT的操作相对简单，但不能做定量检测。相比之下，ELISA因其能够进行定量检测，操作方法简便，结果的一致性较高，并能有效提升诊断准确度，被广泛应用于临床[19]。Anti-ribP抗体作为传统的NPSLE特异性自身抗体，蛋白质印迹法测量脑脊液较ELISA检测血清中抗体更有助于疾病的诊断[20]。研究证实IIF作为检测Anti-ribP抗体的筛查试验并不可靠，且IIF并未在检测机构中普及，为了增加IIF筛选的特异性，应用了双重免疫扩散，IBT，RIA和反免疫电泳，后均被更灵敏的ELISA所取代，目前线性免疫测定和可寻址激光免疫磁珠测定，也已在临床和研究实验室中获得越来越多的应用[17]。在NPSLE患者中IBT或标准化ELISA法的诊断敏感度为26%，特异度为80%，当患者出现精神病表现或情绪障碍，其敏感度及特异度为27%和80%，而其他有弥漫性表现（急性精神错乱状态、癫痫发作、认知障碍等）的患者中敏感度及特异度为24%和80%，但在不同神经系统表现中，其抗体的表达并无显著性差异。

2. 抗磷脂抗体检测：抗磷脂抗体（aPL）包括狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体及抗β2-糖蛋白I抗体等。研究表明在SLE患者中aPL抗体阳性人群发生NPSLE的几率是aPL阴性人的两倍[21]。狼疮抗凝物在出现脱髓鞘综合症患者中阳性率较高，狼疮抗凝物的阳性，与缺血性脑变化有关，主要与腔隙性梗塞和脑萎缩[22]。抗心磷脂抗体的阳性率为10-14.5%，可在血清及脑脊液中存在，并与头痛、急性精神病、认知障碍、高皮质功能障碍和意识改变有密切联系[14]。抗-β2糖蛋白I抗体（β2GPI）在出现脑卒中、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）在情绪障碍中的患病率较高[23]。

3. 脑部特异性自身抗体检测：NPSLE患者的血清及脑脊液中脑部特异性自身抗体的发现，对疾病的早期诊断及治疗起到了一定的提示作用。抗NMDAR抗体可表达于60%的患者中[24]，但非NPSLE人群中也能检测到抗NMDAR抗体的存在[25]，血清中高浓度的抗NMDAR抗体与海马体结构完整性降低存在一定相关性[26]，并与认知功能障碍的发展正相关[27]。实验室多使用IIF检测抗NMDAR抗体，Chiu，N. C等人使用Alexa Fluor 488荧光素代替报告异硫氰酸荧光素，并弃用普通的荧光显微镜而使用先进的成像系统观察结果，使检测的灵敏度及准确性显著提升[28]。神经节苷脂抗体（AGAs）的阳性率可达15.5-29.4%[29]，脑脊液中检测到该抗体与神经精神表现密切相关。微管相关蛋白2（MAP-2）自身抗体是针对于神经细胞骨架蛋白的抗体，尽管其对NPSLE的诊断不具有特异性，但其存在与神经症状密切相关[30]。IBT确定了靶向神经丝（ANFA）自身抗体存在于41%的NPSLE患者中，磷酸三糖异构酶（TPI）自身抗体的阳性率为42.9%，与癫痫发作、脱髓鞘综合症及抑郁相关[31]。

抗GAPDH抗体广泛存在于NPSLE患者的血清中，与患者的颅内压增高有关，而颅内压升高是NPSLE的先兆表现[32]，有报道指出该抗体的升高与认知障碍有关[33]，同时与疾病严重程度存在一定相关性[32]，表明该抗体可能成为评估NPSLE活性的新型生物标志物。抗泛素羧基末端水解酶L1（anti-UCH-L1）对严重的NPSLE具有高度特异性[34]。Suprabasin（SBSN）是复层上皮细胞特异性分泌的蛋白质，荧光素酶免疫沉淀系统检测NPSLE患者中针对该蛋白质的抗体含量显著升高，其诊断的敏感度为41.9%，特异度为91.8%[35]。脑脊液中免疫复合物经胰蛋白酶处理后应用质谱法检测抗SBSN抗体对NPSLE诊断特异性高达100%[36]。在活动性NPSLE患者的脑脊液中，抗神经元抗体特异性升高[37, 38]，它通过介导（浓度依赖性）弥漫性神经元损伤和损害突触传递而有助于NPSLE的病理生理。抗神经抗体通过直接与神经元细胞表面的抗原结合而引起弥漫性神经元损伤[39]。

4. 其他类型的自身抗体检测：它与传染性单核细胞增多症或健康受试者相比，NPSLE患者的抗NEDD55抗体滴度升高明显[40]。抗核小体（AnuA）抗体也有类似的结果[41]。针对内皮细胞上葡萄糖调节蛋白78（GRP78）的自身抗体可促进血脑屏障损伤，在NPSLE中该抗体在血清中水平升高[42]。

抗内皮细胞抗体（AECA）在NPSLE患者中阳性率大于60%[43]，并与神经疾病及抑郁症相关，该抗体能够与内皮细胞黏附分子的表达，从而增加白细胞粘附于血管壁中，导致脑血管病，介导了SLE的神经精神症状[5]。

（二）细胞因子检测

关于细胞因子的研究尽管没有像自身抗体那样广泛，但研究者们已经认识到细胞因子和趋化因子在NPSLE诊断中的重要性。细胞因子不仅可以调节免疫反应，还能够调节神经元功能。疾病早期，细胞因子紊乱，IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10及IFN-γ与抑郁行为存在一定相关性[44, 45]。其中CSF检测到由神经元、内皮细胞和神经胶质细胞产生的IL-6与NPSLE的行为紊乱密切相关。来源来自小胶质细胞的TNF-α与NPSLE患者的弥漫性神经症状相关，TNF-α也可以由神经元和星形胶质细胞合成，低水平的TNF-α通过控制AMPA型谷氨酸受体在这些细胞上的运输来调节海马细胞的突触可塑性。高水平的TNF-α通过肿瘤坏死因子受体1信号传导诱导海马细胞凋亡。在生理条件下，中枢神经系统不会产生大量的TNF-α来诱导海马神经元凋亡。然而，血脑屏障的破坏和高循环水平的IFN-γ是TNF-α的强效诱导剂，从而导致患者出现相应的症状[7]。当血脑屏障被破坏时，血清中出现脑源性神经营养因子，脑脊液中Th1趋化因子干扰素诱导蛋白（IP-10/CXCL10）及单核细胞趋化蛋白1（MCP-1/CCL2）均升高[46, 47]。MMP-9诱导IL-6、IL-8，并通过刺激T细胞迁移，对NPSLE的发生发展起重要作用[48]。

表1. 抗体及细胞因子的表达情况

（三）其他生物标志物的检测在诊断NPSLE中的应用

铁转运体——脂质运载蛋白2以及能够抑制B细胞凋亡的骨桥蛋白在NPSLE患者的脑脊液中显著增高[49]，由于NPSLE患者血脑屏障被破坏，故患者脑脊液中白蛋白、触珠蛋白、β-2微球蛋白及脑脊液/血清α-2巨球蛋白比值均升高[50]。S100B是一种钙结合蛋白，主要由星形胶质细胞产生，当在血清中发现时，表明血脑屏障被破坏。S100B在SLE患者血清中增加，在NPSLE患者中升高更显著[51]。水通道蛋白4（AQP4）表达于星形细胞足突上，其抗体会引起星形细胞毒性，NPSLE患者仅有3%能检测出该抗体，但伴随脱髓鞘病变的NPSLE中，该抗体的阳性率高达27%[52]。毛细电泳法检测脑脊液中NO产物亚硝酸盐，在NPSLE中显著高于健康对照者[53]，意味着NO可能成为诊断NPSLE的潜在生物学标志物。

二、NPSLE实验室诊断技术的未来发展

作为多种疾病发现新的生物标志物的来源，蛋白质组学在近年来备受关注，该技术结合质谱技术已广泛应用于多种自身免疫性疾病和癌症的蛋白质生物标志物研究[39]。通过该项技术能够发现可能与疾病进展相关的蛋白质变化，这提示诊断或预测NPSLE预后的生物标志物。2020年串联质谱蛋白质组学确定了NPSLE患者的血清中CTRP3和TRYP2这两种蛋白质表达水平显着变化[54]。也有研究发现蛋白质质谱鉴定出NPSLE患者载脂蛋白A1（APOA1）降低，而血清淀粉样蛋白A（SAA）升高[55]。Kamala课题组在2022年通过蛋白质组学发现NPSLE患者的脑脊液中40种蛋白质升高，后经过ELISA法证实血管抑素、α2-巨球蛋白、DAN、纤连蛋白、肝细胞癌克隆1、IgM、脂质运载蛋白2、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）及丝氨酸蛋白酶抑制剂G1的水平升高。其中IgM和M-CSF的诊断效能超过90%，补体C3的升高与疾病的急性期有关[56]。同时，主要针对基因表达分析的研究，也在积极的进行中，以准确预测NPSLE的风险及其具体表现。

三、小结

迄今为止，尚无特异性生物学标志物可用于诊断NPSLE及判断预后情况，尽管可以通过联合检测多种抗体以提高诊断的敏感度及特异度，但将其作为常规检查用于临床诊断仍未实现。探索NPSLE的发病机制、寻找特异性指标或改进诊断工具以提高诊断效能仍是我们努力的方向。

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