微生态制剂及其在抗击新型冠状病毒感染中的临床应用价值
朱镭，副主任技师。现任山西省儿童医院临床检验中心科研部主任。发表科研论文30余篇，主编《口腔微生物学》、《妇产科感染与病原学诊断》，参译《临床微生物学手册》第12版。现任全国细菌耐药监测委员会委员、欧洲临床微生物和感染病学会药敏委员会华人抗菌药物敏感性试验委员会委员、医学参考报微生物与感染频道第一届编辑委员会编委等职。
朱庆义，主任技师、教授，享受国务院政府特殊津贴。曾任山西省儿童医院分子微生物学研究室主任。从医66年间，承担和完成WHO、UNICEF、国自然、卫生部和省科委等30多项科研项目，获省部级科技进步奖共28项，主编和参与编著《军团菌和军团菌病》、《妇产科感染与病原学诊断》、《口腔微生物学》、《小儿腹泻病学》等专著10部，发表科研论文300余篇，SCI论文30多篇，2019年在国际系统与进化微生物学杂志发表《中国分离庆义军团菌新种》（Legionella qingyii sp. nov., isolated from water samples in China）一篇，在小儿腹泻病原学和军团菌快速诊断研制方面做出重要贡献。
微生态制剂（Probioties）也称微生态调节剂，是根据微生态学原理，利用对宿主有益的正常微生物及其代谢产物和生长促进物质所制成的制剂，通过酶、抗菌、粘附定植及生物屏障等作用，调整和保持微生态平衡，改善宿主的健康状态。微生态制剂按其所含成分的属性分为益生菌（probiotics）、益生元（prebiotitcs）和合生元（synbiotics）也叫做益生素、促生素，是在微生态学理论指导下，调整生态失调（microdysbiosis），保持微生态平衡（microeubiosis），提高宿主（人、动植物）健康水平或增进健康佳态（wellbeing）的生理性活菌制品（微生物）及其代谢产物以及促进这些生理菌群生长繁殖的物质制品。早在上世纪70年代我国微生物学家刘秉阳、康白教授等已经开始了微生态制剂的研究，经过多年发展，当前在医疗保健、食品等各个行业有着广泛的应用。微生态制剂与其他药物有所不同，它优于抗生素，克服了应用抗生素所造成的菌群失调、耐药菌株的增加以及药物的毒副反应，提高自身免疫力，维护人体健康，抗击各种疾病的发生。
一、微生态制剂分类
1. 根据微生态制剂的物质组成：可分为益生素、益生元及合生元。
2. 根据微生物的种类：可分为芽孢杆菌制剂、乳酸杆菌制剂、酵母类制剂及复合微生态制剂。
3. 根据微生态制剂的用途和作用机制：为微生态食品添加剂和微生态保健品；根据菌种组成，又可分为单一菌制剂和复合菌制剂。
二、微生态制剂作用机理
肠道是机体最大的免疫器官之一，消化道菌群构成和功能的改变通过黏膜免疫系统影响呼吸道，而呼吸道菌群紊乱也通过免疫调节影响消化道。肠道微生态紊乱的结局是机会致病菌增多，导致肠黏液降解，增加肠黏膜通透性，破坏肠屏障功能，增加感染风险，引起继发细菌感染。
1. 调节肠道微生态平衡：酪酸梭菌可促进双歧杆菌等益生菌的生长，抑制有害菌的生长和繁殖；婴儿双歧杆菌，具有粘附性强，构成肠道微生物屏障，产生抑菌物质，抑制外来致病菌对肠道的粘附、定植和入侵。
2. 降低病毒感染：产丁酸菌，可减少造血干细胞移植后的呼吸道病毒感染，减少肺组织病理损伤和血管渗漏；乳酸菌，具有诱导肺部1型干扰素（IFN-Ⅰ）的产生，触发细胞保护作用及抗病毒应答。
3. 促进营养吸收：酪酸梭菌，主产丁酸（约80%），丁酸是肠上皮细胞维持正常呼吸的主要能量来源；双歧杆菌和乳杆菌，主要产乳酸和乙酸，调节肠道pH，可由产丁酸菌转化成丁酸后为肠上皮供能。此外，乳酸杆菌、酪酸梭菌和双歧杆菌等，合成多种维生素，如叶酸、B族维生素、维生素K等增强肠道屏障。
4. 增强肠道屏障：酪酸梭菌和双歧杆菌，促进肠上皮紧密连接蛋白的表达，促进肠上皮细胞的增殖，维持肠道上皮的完整性，降低感染。植物乳杆菌，具有靶向和修复受病毒破坏的肠道上皮细胞中的线粒体来修复肠道屏障。
5. 增强人体免疫：酪酸梭菌，诱导TGF-β分泌，促进iTreg细胞增殖，调节免疫功能；婴儿双歧杆菌，可抑制NF-κ β的活化，抑制IL-1b引起的肠黏膜损伤。双歧杆菌，抑制机体促炎因子的产生，增加机体抗炎细胞因子，增强自然杀伤细胞活力和吞噬能力，发挥免疫作用。
三、微生态制剂在抗击新冠病毒（COVID-19）中应用
冠状病毒（Corona virus）为正向单链RNA病毒，是一个大型病毒家族，分α、β、γ、δ，4个属，其中β属冠状病毒又可分为4个独立的亚群A、B、C和D群，是许多家畜、宠物以及人类疾病的重要病原。目前已知引起人类疾病的冠状病毒有7种：分别是HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV、COVID-19。原来冠状病毒只在动物与人中引起呼吸道和肠道感染，临床表现并不严重，仅在免疫力低下人群中发生感染。直到2002~2003年，出现冠状病毒引起人－人之间传播的肺炎，称为严重急性呼吸综合症（severe acute respiratory syndrome，SARS），以及2012年中东呼吸综合征（Middle East Respiratory Syndrome，MERS），引起了全球关注。
COVID-19是2019年底在我国武汉突发性非典型性肺炎病例中发现的一种新型冠状病毒，类别为β属冠状病毒。2020年2月11日，WHO将2019-nCoV正式命名新型冠状病毒（COVID-19）。国际病毒分类委员会（ICTV）将其正式分类命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）。COVID-19主要引起新冠病毒肺炎，重症患者多出现呼吸困难和/或低氧血症，严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍及多器官功能衰竭而导致死亡。
目前，国际上，在一些欧美国家出现大量COVID-19变异株，包括α、β、γ、δ，以及奥密克戎（Omicron）变种，特别是奥密克戎亚分支，其中BQ.1和XBB是奥密克戎新的变异分支，是目前国际上新冠病毒新变种传播的优势毒株。主要表现为传播力和免疫逃逸能力增加。但其致病力和奥密克戎其他系列变异株没有明显区别，重症率和死亡率在流行BQ.1和XBB的国家没有显著增加。我国近3个月以来，一共有130多个奥密克戎的亚分支输入我国，已经监测到BF.7、BQ.1、XBB传入我国，包括BQ.1和XBB，BA.5.2、BF.7、B.1.1.7变体、B.1.351和P.1变体等。目前还是以BA.5.2、BF.7为主，但其传播优势会逐渐增加，与其他50多个输入的亚分支，可能会形成一个共循环。从全球看，奥密克戎变异株从发现以来，全球已经发现进化出了750多种分支，流行前两位的是XBB2.75和BQ1.1变种，在一些国家新冠病毒感染人群中占比较高。XBB1.5是其中一个亚分支，其传播势态进一步增加，已经至少在40个国家和地区中监测发现。我国从去年的12月1日到今年1月10日，从31个省份和兵团感染病例当中已经监测发现了19种奥密克戎进化分支，其中B5.2和BF7占绝对优势。
COVID-19感染，对于老年人以及有基础疾病患者（尤其免疫力低下者）要多加防范。人体微生态平衡是身体健康的关键保障，在人体肠道内微生物群，构建起了肠道屏障，来抵抗外来细菌的入侵，此时肠道微生态处于平衡状态。当人体被COVID-19感染，导致呼吸道缺氧的时候，肠道内的细菌也会缺氧，导致人体微生态失调，容易出现细菌移位而导致继发感染。很多患者不是死于疾病本身，而是死于继发感染。因此，对于冠状病毒感染者，维持肠道微生态平衡至关重要。据国内专家研究指出，此次COVID-19疫情的危重症患者多有肠道菌群紊乱情况，引起细菌继发感染，而导致死亡。调节肠道微生态对防控COVID-19继发感染很有帮助。对于重症、危重症病例，可使用肠道微生态调节剂，维持肠道微生态平衡，预防继发细菌感染。根据钟南山院士报告，COVID-19患者临床特点分析结果显示，重病患者腹泻发生率（5.8%）高于非重病患者（3.3%）。对于COVID-19患者，益生菌可能成为临床应用的选择。可以帮助COVID-19患者特别是重症患者预防继发感染、调节菌群紊乱、提高免疫功能。微生态制剂在抗击新冠病毒感染防治中应用，国内外有诸多报道，我国卫生健康委在其发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》试行第5版、第6版和第7版中均指出：可使用肠道微生态调节剂，维持肠道微生态平衡，预防继发细菌感染。
我国李兰娟教授于2001年首次提出感染微生态学理论，强调要从感染发生、发展的多个环节寻找预防和治疗感染的方法，提出“杀菌和促菌”相结合，倡导合理应用抗生素，注重维护人体微生态平衡，保护器官功能，提高自身免疫力。李兰娟指出：微生态疗法“四抗二平衡”对于治疗新冠肺炎重症病人非常重要，这个“四抗”即抗病毒、抗休克、抗低氧血症以及多器官功能衰竭、抗继发感染；“二平衡”包括维持水电解质酸碱平衡、微生态平衡。徐建国教授和复旦大学生物医学研究院合作研究，发现微生态制剂可增强疫苗的“免疫菌”GUANKE植物乳杆菌，主要通过影响肠道黏膜免疫，进而影响全身的免疫应答，促进新冠疫苗中和抗体的产生和维持，说明对抗疫情的关键在于肠道菌群平衡。当今，微生态调节剂被国家卫健委纳入新冠病毒感染诊疗方案，使用肠道微生态调节剂，维持肠道微生态平衡，可以预防继发细菌感染。
四、微生态制剂与临床应用基本条件
1. 微生态制剂：也称微生态调节剂，是根据微生态学原理，利用对宿主有益的正常微生物及其代谢产物和生长促进物质所制成的制剂，通过酶作用、抗菌、粘附定植及生物屏障等作用，调整和保持微生态平衡，改善宿主的健康状态。微生态制剂按其所含成分的属性分为益生菌（probiotics）、益生元（prebiotitcs）和合生元（synbiotics）。益生菌是指能促进肠道内菌群平衡、对宿主起到有益作用的活的微生态制剂，按剂型可分为固态（胶囊、片剂）和液态（口服液、发酵乳）；按所含菌种数又可分为多联活菌制剂和单菌制剂。益生元是指通过刺激宿主结肠内常驻菌的生长和活性，以改善宿主健康的不消化的食物成分。益生元分为低聚糖类（如水苏糖、大豆低聚糖、乳果糖）、生物促进剂和中药促进剂等。合生元又称合生素，是将益生菌与益生元同时合并应用的一类制剂。合生元既可发挥益生菌的活性，又可选择性的增加这种细菌的数量，使益生作用更显著。
2. 微生态制剂应用临床的基本条件：无毒、无害、安全有效；达到一定数量和在一定体积中达到一定浓度；能抵抗胃酸、肠酶、胰酶和胆汁的作用。在一定的温度条件下存放时能保证益生菌的存活，并始终达到治疗或预防所需的浓度，在肠道能粘附、定居和繁殖，可对抗病原菌的致病作用。
3. 临床常用微生态制剂：目前临床所用的微生态制剂大多为益生菌制剂。益生菌通常指能促进肠道内菌群平衡、对宿主起到有益作用的活菌或/和死菌组成的微生态制剂。常见益生菌包括：双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌、枯草杆菌、地衣芽孢杆菌、酪酸菌、肠球菌、嗜热链球菌等。微生态制剂在临床应用时应根据患者的临床特点和每一种微生态制剂的生物学特性来选择。如要尽快建立一个肠道正常菌群，宜用口服双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌三联活菌胶囊等多菌种制剂。如小儿腹泻或消化不良，则宜选用多维乳酸菌散，因其既能调整肠道菌群、助消化，又能提供多种维生素和微量元素。地衣芽孢杆菌能加速形成低氧的肠道环境，促进有益菌生长，抑制有害菌，特别适用于伪膜性肠炎或肠道真菌感染。
4. 微生态制剂临床应用：主要作用为保护、免疫、抑菌、平衡、营养、保护肝脏、降低血糖等。常用于治疗感染性腹泻、便秘、阴道菌群失调等疾病，随着研究的深入，在临床疾病治疗中的应用也越来越广泛。微生态制剂是良好的免疫激活剂，通过细菌本身或细胞壁成分刺激宿主免疫细胞，使其激活，促进吞噬细胞的活力。此外，还可增强宿主B细胞产生抗体的能力，提高机体自身免疫力。
5. 在抗击COVID-19中应用：当人体被COVID-19感染，引起呼吸道缺氧，导致人体肠道内细菌缺氧，肠道微生态失调，容易出现细菌移位而引起继发感染。对于冠状病毒感染者，维持肠道微生态平衡至关重要，对重症、危重症病例，可使用肠道微生态调节剂，维持肠道微生态平衡，预防继发细菌感染。可帮助COVID-19患者特别是重症患者预防继发感染、调节菌群紊乱、提高自身免疫功能。
总之，微生态制剂在调节人体微生态平衡，保持肠道菌群平衡，在COVID-19患者防治中应用，对预防继发感染，提高机体免疫力等方面发挥重要作用。
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