非空腹血脂检测的临床诊疗价值与临床应用中的难点问题
汤冬玲，主任医师、副教授、硕士生导师。从事临床检验工作及教学16年，为临床生化专业授权签字人，主要研究方向：肝胆、心脏、肾脏、内分泌疾病发生的生化机制及诊断和评价标志物研究。在临床生化的报告解读与分析，质量控制等方面有较丰富经验。尤其擅长产前遗传咨询，出生缺陷的防治指导及相关报告解读。目前发表SCI及国内核心期刊论著40余篇。主持国家自然科学基金资助项目两项，省部级课题多项，参与课题曾获湖北省科技进步一等奖。申报专利两项。
杨洁，主管技师。现任武汉大学人民医院检验科（东院区）生免室组长。
血脂异常的监测在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的预防、筛查、风险评估和治疗监测中都有重要意义，非空腹血脂是平均血脂水平的可靠指标，它反映循环脂质的真实水平和脂质的实际暴露，它与疾病的发生发展更具有相关性。由于非空腹血脂监测不受饮食和时间的限制，非常值得在临床工作中推广。但目前无论是门诊患者还是住院患者以空腹状态下的血脂水平检测仍然是临床首选的测量方法和疾病主要评估指标，实验室中的非空腹血脂检测的推广面临着一些亟待解决的问题和难点，本文就非空腹血脂的研究进展及项目的选择、目前推广的难点、应用前景进行论述。
一、非空腹血脂检测概述
血脂异常不仅仅是冠心病、卒中性疾病的危险因素，而且一般情况下常伴有其他代谢异常，如高血压、超重肥胖、糖尿病等，因此，血脂异常的监测在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的预防、筛查、风险评估和治疗监测中都有重要意义，目前在我国的实验室检测和临床应用中，为避免饮食和其他混杂因素（如体力劳动、进餐时间、膳食差异）的影响，无论是门诊患者还是住院患者以空腹状态下的血脂水平检测仍然是首选的测量方法和疾病主要评估指标，空腹血脂的检测的主要优点是一般仅需要一次测量，就可以得到相对可靠的基线结果。但是对于体弱者，老年人尤其是高龄老年人、儿童、孕妇、糖尿病患者来说，空腹检测可能会引起饥饿不适甚至低血糖风险，同时由于空腹血脂一般需空腹8-12小时，患者基本必须在某一天的清晨空腹抽血，这会一定程度上大大降低患者就医积极性及依从性。
在一些国家，例如丹麦自2009年开始推荐应用非空腹血脂检测，2014年英国在心血管疾病一级预防中也支持非空腹血脂检测，并将non-HDL-C降低作为降血脂的治疗目标，2016年，欧洲动脉粥样硬化学会／欧洲临床化学和实验室医学联盟联合共识声明：在评估血脂状况时不需要空腹。在非空腹状态下检测的血脂可用于心血管风险预测。2018年美国心脏协会也认为非空腹血脂水平可用于初期ASCVD风险评估，2021年加拿大心血管协会预防成人心血管疾病血脂异常管理指南认为与空腹状态相比，非空腹导致相关脂质水平变化极小，且对载脂蛋白水平无影响，建议针对大多数成年人非禁食脂质检测。考虑到一般人群的饮食规律，除了早餐前的时间，我们实际上大部分时间都处于非禁食状态，非空腹血脂是平均血脂水平的可靠指标，它可以反映循环脂质的真实水平和脂质的实际暴露，这意味着可能与疾病的发生发展更具有相关性。由于非空腹血脂检测不受饮食和时间的限制，无论对于病人和医生及实验室都提供极大的便利，非空腹血脂的检测非常值得在临床工作中推广应用。
二、空腹血脂检验项目选择及人群应用推荐
目前在临床上常见评估血脂异常的检验组合主要包括总胆固醇（TC）、TG、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、apoA1、apoB；计算项目主要是残余胆固醇和non-HDL-C。残余胆固醇RC=TC-（HDL-C）-（LDL-C），这是所有富含甘油三酯的脂蛋白的胆固醇含量，包括空腹或非空腹状态下的乳糜微粒残余物、极低密度脂蛋白（VLDL）和中密度脂蛋白（IDL）。Non-HDL-C=TC-（HDL-C），相当于合并的LDL-C、残余胆固醇和脂蛋白（a）胆固醇。部分医院开展的血脂项目里其还包括一些新兴的血脂异常标志物如：LP（a）、sdLDL、FFA、apoE等项目，针对非空腹血脂的检测国际上也有推荐的血脂谱，有些指南同时还给出了非空腹血脂谱的参考异常浓度，现总结如下表：
非空腹血脂检测国际指南总结
三、非空腹血脂检测时间点选择
关于非空腹血脂检测，一般都是说餐后检测，普遍认为是进餐后8h内随机某一时间点进行的血脂检测。了解非空腹血脂峰值时间，在非空腹血脂检测时间点设置不同的浓度切点去评估血脂异常，这对于实验室检测非空腹的血脂异常尤为重要，因为实验室通过科学的检测评估给出血脂异常或者血脂正常的结论对于临床决断至关重要。同时由于不同的血脂项目在餐后的变化是多样的，有的可能随着食物不间断的摄入而呈现波形曲线，有的可能受进食影响变化较小，所以了解脂质餐后代谢及峰值出现时间是必须的，对于受进食影响较大的项目，可能后续进行餐后异常的评估比较复杂，根据目前所有研究显示：TG是进食后变化最明显的血脂项目，关于非空腹血脂与许多疾病关系的早期研究大都从TG开始。经查阅文献后发现，不同种族不同性别不同人群包括餐后时间点的选择的研究结果并不是完全一致的。在欧洲联合共识声明中认为，非空腹4小时TG水平达到高峰，是评估非空腹血脂和ASCVD关系的最佳时间点，声明还建议每日餐后HTG和高RC（HRC）的餐后截止点分别为2.0mmol/L和0.9mmol/L。而韩国一项大型人群研究显示，韩国男性空腹4至7小时和8至11小时的TG水平显著高于空腹12小时；TG水平通常在最后一餐后男性12小时和女性4小时恢复至基线空腹水平。该研究显示与高加索人群相比，韩国人群的空腹甘油三酯显著高于美国人群。韩国男性的TG水平较高且餐后TG水平持续时间相对较长。男性空腹8-11小时和女性0-3小时空腹期间HDL-C水平显著低于空腹12小时。LDL-C禁食4至7小时和8至11小时的水平在统计学上低于≥12小时的禁食水平[5]。国内目前也有多项研究针对中国人群的非空腹血脂和空腹血脂水平的对比，针对非空腹血脂检测的时间点选择多样，结果也有一定的异质性，结果如下表所示：
综上所述可以看出国内目前研究针对非空腹血脂研究中选择检测的时间点多样，研究涉及各个年龄层，多种人群，包含疾病组及健康人群。各研究得出的数据结论也不完全相同，有相似的也有矛盾，研究的质量参差不齐，选取的样本量普遍较少，所以目前想从这些研究中得出非空腹血脂异常检测的时间点的选择及浓度的最佳切点是困难的。
四、非空腹血脂与ASCVD
临床动脉粥样硬化性心血管疾病ASCVD是指动脉粥样硬化起源的所有临床状况，包括急性冠状动脉综合征（ACS）、心肌梗塞（MI）、稳定或不稳定心绞痛、使用血管造影术记录的冠状动脉疾病、冠状动脉或其它动脉血运重建术（冠状动脉旁路移植手术、股腘动脉旁路移植手术等）、中风、短暂性缺血发作（TIA）、外周动脉疾病和腹主动脉瘤等疾病。由于其病理基础是动脉粥样硬化，所以ASCVD与血脂异常息息相关。
在高加索人中，非空腹甘油三酯（TG）水平与缺血性心脏病（IHD）和脑血管意外（CVA）风险之间存在关联。在白人人群中进行的＞10年的前瞻性队列研究中，已报告非空腹甘油三酯水平与心血管事件风险独立相关，非空腹TG在预测CVD风险的应用优于空腹TG[6]。在韩国的一项研究显示：在男性中，禁食4至7小时的非禁食TG水平与IHD/CVA显著相关，并且与既往IHD或CVA病史显著相关优于空腹TG水平。相反，在女性病例中，校正年龄和BMI后，非空腹TG或空腹TG与IHD/CVA无关。这些数据可能有助于确定亚洲个体中脂质测量的适当采样时间[7]。同在韩国的一项研究指出空腹和非空腹高甘油三酯血症在AIS患者中普遍存在，显示相似的临床特征和结局[8]。在日本一项关于日本人群随访20年研究非空腹甘油三酯与心血管疾病死亡率的研究中发现，在一般日本人群中，与非空腹TG相比，非空腹TG与CVD死亡率风险增加显著相关。此外，较低的非空腹TG水平也与致死性CVD风险增加显著相关。在年龄≥65岁的受试者中，非空腹TG水平较低对CVD死亡率风险增加的影响更强，而非空腹TG水平较高对＜65岁受试者的影响更强。非空腹TG和致死性CVD事件之间存在U形联系[9]。针对非空腹血脂对ASCVD疾病的影响，国内的多项研究结果与国外的大型研究相似，例如有研究得出非空腹TG和非空腹LDL-C对冠心病诊断有一定的预测价值；非空腹TG、LDL-C升高较空腹TG、LDL-C水平升高与冠心病的关联更大。且当非空腹TG水平升高，冠脉病变程度严重的危险性增加，还有更深入的研究发现，接受或不接受他汀类治疗的个体的非空腹脂质组未显著受他汀类或使用时间的影响，提示非空腹脂质测量也可用于他汀类治疗患者的血脂监测，非空腹脂质可能是心血管状况的等同或更好的预测因子[10]。总之，越来越多的流行病学和临床证据表明，当其它传统危险因素（即空腹甘油三酯，HDL-C，葡萄糖）在正常范围内，对于检测疾病风险，餐后甘油三酯作为筛查工具比空腹甘油三酯更敏感，异常的餐后脂血症反应可以作为敏感的风险检测工具。与空腹TG水平相比，非空腹TG水平强烈反映了导致动脉粥样硬化进展的残余脂蛋白水平（富含TG的脂蛋白亚组分，如乳糜微粒）水平升高，体外研究也证明富含TG的脂蛋白（TRL）残留物和脂解产物具有促进CVD的促炎特性，高比例的TG与低密度脂蛋白不仅增加了氧化的易感性，并且还可使因子VII和纤溶酶原激活物抑制剂水平升高，这些变化进一步促进动脉粥样硬化和血栓形成。
五、非空腹血脂与孕妇
与非妊娠状态相比，由于激素水平和生理代谢适应的影响，孕妇会出现胰岛素抵抗，为了支持胎儿不断生长发育的需求，机体脂肪动员活跃，脂蛋白的合成和分解增加，所有的血脂组分都会逐渐增加，但是这种改变对于孕妇大部分都是生理性的一种改变，目的是确保胎儿能获得持续的营养。但是，妊娠期间的血脂异常同样也会导致心血管疾病的高风险，并可能导致一些不良结局，如：先兆子痫、妊娠期糖尿病、早产等。有研究表明，孕妇三个时间点（禁食/1小时/2小时）之间的所有脂质水平（甘油三酯/LDL-C/apoB/apoA1/sdLDL）均无显著差异（p＞0.1）,但是研究结果同时还显示在非空腹状态下（早餐后2小时），妊娠并发症与TC（p=0.041）、HDL-C（p=0.014）相关。分娩方式与TC（p=0.012）、HDL-C（p=0.013）、LDL-C（p=0.026）、ApoA-1（p=0.012）和sdLDL（p=0.044）相关。BMI与TG相关（p=0.027）。该研究比较了空腹和非空腹孕妇血脂水平后发现孕妇禁食和非禁食状态下所有血脂水平均无差异。非空腹血脂水平可以代替空腹血脂来评价女性血脂状况。与本研究和其他先前研究中对照餐后脂质水平的变化（尤其是TG）不同，研究讨论认为摄入量的影响可能被妊娠状态稀释。同时还证实了非空腹TC和HDL-C与妊娠相关并发症相关。血脂异常升高还可能会导致不利的分娩方式，如剖腹产。综上所述，建议非空腹血脂检测可能用于评估中期妊娠期妇女的脂质代谢及血脂异常，提示妊娠期的高脂血症，为妊娠并发症及分娩方式提供更多的信息评估[11]。
六、非空腹血脂与儿童
ASCVD的一级预防是基于个体的整体心血管风险，其主要预防是在发生动脉粥样硬化血管事件之前就能识别和管理血脂异常。在某些情况下，血脂异常可始于儿童期，通常无症状且未确诊，测量儿童和青少年的脂质还有一个重要优点是其结果能鉴定可能存在于其他家庭成员中的脂质代谢的遗传异常。无论发现异常的年龄如何，儿童时期的血脂检测都能促进家系中的反向级联筛查，这对于识别有ASCVD风险的家系成员非常有效。已有研究[12]用计算非空腹非HDL作为儿童高胆固醇血症普查筛选工具得出结论证实非空腹非高密度脂蛋白是早期识别幼儿血脂异常的良好筛查工具，相比较BMI和家族史，该方法是鉴别早期CVD高危患者可行且有效的方法。早在2011年，美国儿科学会（American Academy of Pediatrics）就已经建议在儿童和青春期进行通用的血脂异常筛查。针对美国儿童的一个大型研究也提示：低HDL-C是儿童胰岛素抵抗的非空腹标志物，该研究认为胰岛素抵抗可在血红蛋白A1c或空腹血糖升高之前出现。儿童和青春期的血脂异常检测可更早识别胰岛素抵抗。研究结果发现HDL-C水平与HOMA-IR（胰岛素抵抗指数：又称为稳态模型）呈独立负相关。由于禁食不会改变HDL-C测量（与其他脂质组测量相反），因此在儿童，低HDL-C可作为IR的非禁食标志物，更早识别胰岛素抵抗可通过早期预防生活方式干预和可能的药物治疗进而改善糖尿病和心血管风险。在成人中，二甲双胍有助于预防IR患者向T2D进展，在有T2D风险的儿童中使用二甲双胍的少数研究已经提示了一些短期获益[13]。因此在儿童期的血脂检测已被证明是可行的也是受益匪浅的。
七、非空腹血脂检测目前广泛开展的难点及展望
任何项目用于实验室检测时，一般都需要设置“参考区间”，目前实验室检测项目的参考区间大都来自于制造商提供的产品说明书，或者行业的规范指南共识等文件，并经实验室验证适应于当地的人群。目前针对非空腹血脂的检测异常浓度临界点，国内暂时无法提供相应的规范指南共识。国外虽有指南建议设置的理想浓度分界点识别异常检测结果，但是需知晓由于APOA5和APOC3基因的遗传多态性，脂蛋白脂酶活性和餐后血脂的水平因种族而不同[14]。且因遗传因素和一生中血脂的累积负荷不同，不同性别不同年龄餐后血脂的切点值及ASCVD发病率也存在差异，同时餐后血脂还大大受到饮食习惯的影响。除了这些遗传因素、饮食习惯外，其他未知的因素如运动体力劳动也可能存在影响。所以未通过规模的标准化实验研究及大规模的前瞻性研究结果支撑去设置面对中国不同人群的不同检测时间点的餐后血脂项目的浓度临界点是目前面临最大的难点。
目前国际上通用的餐后血脂检测的标准化流程是指控制膳食组成、数量和时间，以及实验前和实验期间的运动。先采集空腹采血样本，然后摄取标准化的高脂膳食（固定的脂肪丸或按比例缩放至体重的高脂膳食），同时控制其他影响因素如体力活动和过夜禁食时间等，随后每小时检测6-8小时的血脂水平。毋庸置疑，这样得出的临床数据一定更可靠，更有价值，但是严格的餐后测试对于研究者和参与者来说是昂贵和耗时的，这在临床上很难推广开，临床期待的非空腹血脂研究无疑是更方便更容易推广的，这与标准化流程相悖。虽然繁琐复杂，但是标准化的餐后实验也是未来非空腹血脂检测研究所必须的，因餐后血脂的负荷量与疾病的风险息息相关，未来标准化餐后实验也许可能成为筛选心脏代谢风险的一种辅助工具，同时针对中国人群未来可能还需要进行更大规模的前瞻性研究和回顾性分析，这样才能制定出个性化的适应中国人群的餐后异常血脂的理想浓度切点。
血脂异常是广泛确定的ASCVD的主要独立风险因素。过去实验室评估CVD风险的传统方法一般不考虑患者基本状态而仅仅在实验室中单一的对空腹血脂项目进行检测包括测量空腹总胆固醇（TC）、HDL胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）和计算的LDL胆固醇（LDL-C）的血清水平，这能提供的预防及治疗监测信息有限，在未来实验室检测的发展中实验室数据需要和临床进行更紧密的结合，比如在血脂异常的实验室报告中实现个性化：从单一的评估空腹血脂，变成评估空腹与非空腹血脂并存，同时在风险评估报告中加上其他危险因素如年龄、性别、高血压、高血糖、抽烟、饮酒等，同时考量患者是否存在其他临床状况如是否有共病（动脉粥样硬化性心血管疾病、糖尿病、慢性肾病），最终形成每个患者的个性化的报告，这样的报告无疑能提供给医生和患者更多的预防信息及进行科学的风险值评估，早期干预早期治疗。
但是还必须清楚的是非空腹和空腹血脂检测必须是互补的，而不是相互排斥的，除几个国际指南推荐中建议检测空腹血脂的特殊情况，非空腹血脂检测在未来临床的应用中应该占主导地位，禁食对于第一阶段临床的筛查不太重要，尤其是应用于表面上健康的个体，异常的餐后脂血症反应可以作为ASCVD敏感的风险检测工具，同时应推荐在儿童及青少年就进行餐后血脂的普查，重视儿童和青少年时期的血脂异常检测是必要的，大部分动脉粥样硬化病理变化始于年轻成人。随着动脉粥样硬化的进展，中年或晚年在临床上才会表现ASCVD。所以针对ASCVD的预防必须从生命早期开始。在临床上，血脂异常的患者有较高的终身风险，ASCVD的一级预防提倡从生命早期就开始注意预防或管理ASCVD的风险因素。针对我国儿童血脂普查率偏低的情况，国家卫生组织应推荐在儿童和青少年时期进行非空腹血脂异常的检测，这不仅仅大大有利于ASCVD的早期一级预防，还可能提早发现存在于其他家庭成员中的脂质代谢的遗传异常。改变优化我国的预防战略对社会、医疗保健系统和个人都有重大价值。
参考文献
2021 Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Management of Dyslipidemia for the Prevention of Cardiovascular Disease in Adults.
2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.
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