多囊卵巢综合征实验室诊断标志物检测与临床早期诊疗

陶庆春，主任技师、研究生导师，北京中医药大学第三附属医院检验科兼输血科学术主任；第三临床医学院临床诊断学教研室主任。兼任北京中医药学会中医检验专业委员会主任委员、中华中医药学会检验医学分会副主任委员、北京中西医结合学会检验分会副主任委员。从事检验诊断学医、教、研工作39年，对实验室管理、临床微生物学检验、临床输血学、体液检验、性医学及男科学实验诊断工作有较深入的研究。主持和参加科研课题25项；国家863课题1项；国家自然基金4项；主持和参加省局级课题20项；获科技进步奖1项，教学奖1项和优秀教师1项；在专业杂志发表76篇学术论文；参与编写学术著作7部；培养研究生21名。

石馨，北京中医药大学第三附属医院检验科专业型硕士在读，师从陶庆春教授。研究方向为中西医结合临床诊断学。

【摘要】多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一种性成熟期妇女最多发的内分泌疾病, 影响全球5%到10%的育龄女性[1]。核心特点为高雄激素和卵巢多囊样改变，即多囊卵巢（polycystic ovary，PCO）[2]。临床主表现为月经紊乱，不孕不育，多毛、肥胖、痤疮等[1]。目前，PCOS的病因病机尚不清楚，临床普遍认为和下丘脑—垂体—性腺轴失调，内分泌紊乱及免疫反应有关[3]。PCOS可引起女性性激素水平改变，糖脂肪代谢异常等[4]，对女性生理心理均带来巨大负担，因此早诊断，早治疗具有重要健康意义。本文主要针对PCOS性激素，糖脂代谢异常指标及机体炎症反应作简要综述，以便PCOS早期诊断，早期治疗。

【关键词】多囊卵巢综合征；性激素；糖代谢；脂代谢；炎症反应

PCOS的发病机制尚不明确，普遍认为同下丘脑－垂体－性腺轴密切相关，且慢性炎症贯穿疾病发生发展全过程。PCOS可引起女性性激素和糖脂代谢紊乱，导致女性月经异常，不孕，肥胖等。现深入疏离PCOS性激素和糖脂代谢及慢性炎症异常指标，以助临床早诊断治疗，也为进一步研究PCOS提供参考。

一、性激素和血清AMH及抑制素B水平改变

1. 性激素检测：性激素检测是临床诊断PCOS的常用方法，由于PCOS卵巢多囊样改变，可反馈性抑制卵泡刺激素（FSH）分泌，刺激黄体生成素（LH）的分泌。而LH水平长期处于高水平，可刺激卵巢间质中的卵泡膜细胞不断增生，引起雌二醇和雄激素水平升高[5]。黄[6]等研究发现PCOS患者血清孕激素（P）、泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）、睾酮（T）以及LH水平均显著升高，FSH水平降低，与赵[5]等人研究结果一致，且PCOS患者LH/FSH比值明显升高。

2. 血清抗米勒管激素（AMH）检测：血清AMH临床上常用来评估卵巢储备功能，它是由卵巢窦卵泡的颗粒细胞所分泌的活性因子，与性激素相比，不受月经周期的影响，与年龄呈负相关，更能反映卵巢储备功能以及女性生殖能力的变化，具有调节卵泡发育的作用[6]。高水平的AMH通过抑制FSH芳香化酶的活性,削弱了卵巢对于FSH的敏感性,影响外周卵泡发育与优势卵泡的选择,导致了PCOS患者的稀发排卵甚至无排卵症状[7]。此外，高LH还加剧了细胞色素P450-17的产生，这是雄激素合成的关键酶之一，可促进膜细胞和颗粒细胞的增殖，导致血清雄激素水平升高。高水平的雄激素又能够促进小卵泡生长，进一步升高AMH水平。由此可见，血清AMH、LH与T相互影响，共同作用导致机体内分泌紊乱[5]。研究[3]结果显示，PCOS组血清AMH、LH、T检测结果高于对照组，这与黄[6]等人研究结果一致，在临床上血清检测AMH值大于4.84μg/L，对PCOS的临床诊断有提示意义[8]，且AMH+LH/FSH诊断敏感度高于单一检测。

3. 血清抑制素B检测：抑制素B（inhibin B，INHB）是由生殖系统细胞分泌的糖蛋白激素，属于转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族，与生殖能力密切相关，是卵巢储备功能的主要标记物[9]。INHB主要来源于女性卵巢颗粒细胞，对生殖功能具有内分泌，旁分泌及自分泌的调节作用，可选择性抑制FSH分泌[7]。王[9]等人研究表明AMH与INHB临床上均可用来预测及诊断PCOS，且二者联合检测敏感度相较于AMH单项检测更高。INHB预测PCOS的cut-off值为70.8ng/L[9]。综上所述，多囊卵巢综合征患者临床采用性激素、血清AMH联合INHB检测的灵敏度与特异性较单项检测更高,值得后续推广和应用。

二、糖代谢异常

1. PCOS合并胰岛素抵抗：PCOS有复杂多样的代谢异常的表现，其中最主要表现为葡萄糖以及脂质代谢的紊乱[10]。糖代谢异常的临床主要表现为IR。IR指的是胰岛素作用的靶器官，如肝脏、肌肉对胰岛素敏感性下降，周围组织不能有效摄取葡萄糖，以致正常剂量胰岛素无法发挥有效生物学效应；而代偿性大量分泌胰岛素，从而引起高胰岛素血症。既往研究[11]发现：PCOS组空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2h PG）、空腹胰岛素（FINS）、胰腺β细胞功能指数（HOMA-β），胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）及血清和肽素（COPEPTIN）水平明显高于对照组。PCOS患者并发IR的比例高达50%~70%[12]。研究[5]发现PCOS患者的E2、T水平、LH/FSH比值与HOMA-IR均呈正相关，提示PCOS患者性激素水平与胰岛素抵抗之间存在一定联系。高胰岛素血症能抑制中期窦状卵泡生长，影响排卵，且PCOS合并IR会影响子宫内膜容受性，从而降低患者妊娠率，引起不孕。

2. 血管内皮生长因子：研究表明，PCOS患者间质血流增大。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）促进了血管内皮细胞增值过程，VEGF影响血管生成过程和血管通透性[14]。有研究[15]认为VEGF可调节卵巢血流，增加毛细血管通透性，使得血浆蛋白不断向外渗出，进而导致卵巢基质增大，影响卵泡的发育和优势卵泡的选择。且PCOS患者的VEGF水平显著升高，与HOMA-IR呈正相关。上述研究表明PCOS患者卵巢间质血流的异常灌注与其血清血管因子表达失衡和机体的IR状态有关[14]。

3. 性激素结合球蛋白：性激素结合蛋白（SHBG）是非常重要的性激素运输载体，通过与性激素相结合进入细胞内发挥生物学效应[16]，其水平降低会导致不孕[17]。研究[16]发现，人体的SHBG水平与胰岛素抵抗指数呈现负相关。高雄激素症的首发症状是雄激素水平升高，PCOS者体内AMH通过抑制FSH诱导的P450芳香酶活性，同时刺激LH的释放，导致雌激素合成下降，进而减少PCOS患者卵巢雄激素的产生[18]。受外周血中雄激素的影响，SHBG活性下降，且高雄激素降低了肌肉对葡萄糖利用率，降低胰岛素敏感性，加重胰岛素抵抗[5]，使得胰岛素抵抗与雄激素水平呈现正相关。

既往研究[12]表明相较于对照组，PCOS年轻患者更易出现糖耐量异常和Ⅱ型糖尿病，提示PCOS患者早期即可出现糖代谢紊乱，且远期合并Ⅱ型尿病和脂代谢异常的几率为对照组的2倍。IR和高胰岛素血症是Ⅱ型糖尿病发病的基础[19]。因此，PCOS患者需密切关注HOMA-IR、VEGF及SHBG水平，这在多囊卵巢综合征及其代谢异常的诊断和治疗中具有极大意义。

三、脂代谢异常

1. 血脂异常：PCOS患者合并脂代谢紊乱的比例高达70%。脂代谢异常临床主要表现为高密度脂蛋白（HDL）水平降低，低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）和总胆固醇（胆固醇，T-CHO）浓度升高[12]。HDL可转载周围组织中的胆固醇，帮助肝脏代谢脂质。因此HDL能够限制动脉粥样硬化的发展，对冠心病等心脑血管疾病起预防和保护作用。LDL数值低时可保护心血管，数值升高会对血管造成损伤，影响血管弹性，从而引起动脉粥样硬化，甚至导致冠心病等心血管疾病和死亡。且小而密的LDL对机体危害更大。TC、TG能够促进LDL水平增高，降低机体HDL水平[20]。当体内脂代谢紊乱时，高胆固醇使得体内合成雄激素的原材料大量增加，高雄激素在肝脏及外周经芳香化酶转化为雌二醇，并与卵巢分泌的雌激素反馈性刺激LH过度分泌，使得LH/FSH比值失衡且缺乏周期性，卵泡异常发育,无成熟卵泡排出，引起卵巢多囊样改变。其次，高雄激素同时又加剧了胰岛素抵抗，进一步导致糖脂代谢的异常[21]。

2. MicroRNA（miRNA）检测：miRNA是存在于细胞核中内生的小分子单链非编码RNA，转录后在机体基因表达调控中发挥重要作用。PCOS患者的脂肪组织、卵泡液、血清和外周血中可检测到miRNA的差异性表达，提示通过某些物质和激素代谢，miRNA可能参与PCOS的发生发展过程，这为研究PCOS的发病机制和后续诊断治疗提供了新的思路。研究[22]发现miR-3188及miR-3585在PCOS患者血清中显著高表达，并且同胰岛素水平密切相关，其高表达可能参与了PCOS患者肥胖、糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗，miR-3188及miR-3585联合检测对PCOS诊断具有很好的参考价值，有望作为PCOS诊断的潜在标志物。

3. 糖脂代谢紊乱相互影响：PCOS患者中，糖、脂代谢相互影响。脂代谢紊乱导致游离脂肪酸和甘油增多，继而大量转化为葡萄糖，胰岛素降解能力下降，甚至可造成胰岛β细胞凋亡，从而影响糖代谢；而糖代谢异常，糖类化合物堆积，大量糖分在肝脏代谢障碍，从而影响脂代谢[10]。其机制可能如下（1）IR患者体内高糖可通过糖酵解合成大量甘油三酯，同时，IR导致的高胰岛素抑制了激素敏感性甘油三酯脂肪酶（HSL）的活性，二者使得内源性TG合成增多；（2）IR降低了胰岛素依赖性脂蛋白脂肪酶的活性，同时抑制LDL受体功能，由此使得脂蛋白的清除率下降；（3）IR可抑制脂蛋白向HDL的转移。同时，增加了肝脏脂肪酶活性并加速HDL清除，从而导致LDL增加和HDL降低[23]。

PCOS患者的高雄激素状态与糖脂代谢紊乱相互作用，形成恶性循环。因此，通过分析代谢前体及代谢产物可能会有助于PCOS的诊断，而纠正这些代谢异常对PCOS的治疗及远期并发症的预防有重要意义。

四、免疫机制

1. TH1/TH2比值变化：研究[24]表明，多种炎症因子的表达与多囊卵巢综合症及胰岛素抵抗的发生发展密切相关。在T细胞分化过程中，可分为Th1与Th2细胞，前者主要释放白介素1（IL-1）、肿瘤坏死因子β（TNF-β）和干扰素γ（IFN-γ）等引起炎症和抗病毒的细胞因子，能够促进T细胞介导的细胞免疫；后者主要产生白介素4（IL-4）、白介素5（IL-5）和白介素10（IL-10）等，可辅助B细胞活化，发挥体液免疫的作用，Th1与Th2之间存在相互的调控平衡，使机体维持免疫功能的相对稳定[25]。研究[25]发现，PCOS组的外周血清IFN-γ、Th1细胞及Th1/Th2比值均显著高于对照组。正常妊娠时Th2细胞因子升高，发挥免疫保护作用维持妊娠。当体内TH1细胞因子增多，TH1/TH2比值升高，就可能引起胚胎生长受阻和反复流产的发生。

2. 炎症介质高水平表达：随着PCOS发病机制中关于机体免疫反应研究的不断加深，发现TNF-α、IL-18和C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等炎症介质的不断分泌和释放，可加速HOMA-IR的形成，参与PCOS的发生发展[26]。TNF-α主要来自单核巨噬细胞,参与全身炎症，具有免疫调节，介导炎症，抗肿瘤等生物学活性，通过激活多条炎症信号途径参与HOMA-IR的发生[27]。IL-18是一种促炎细胞因子，可参与机体防御感染，同时还能够通过增加下丘脑-垂体-卵巢轴的表达活性，参与多种代谢性疾病的发生发展[28]。CRP是一种急性期反应物，可调节免疫系统，其水平与PCOS患者的IR有关且与病情发展呈正相关[24]。研究[26]显示，PCOS组血清TNF-α、IL-18和CRP水平均高于对照组，且HOMA-IR水平与血清TNF-α、IL-18和CRP炎症细胞因子水平呈正相关，进一步证明了慢性炎症在多囊卵巢综合症和胰岛素抵抗的发生发展中发挥重要作用。

小结：PCOS的发病机制尚不明确，机体长期处于慢性炎症环境，临床主要表现为性激素及糖脂代谢的紊乱。通过对内分泌性激素、血清、各项糖脂代谢及炎症异常指标的早期观察，有利于PCOS的早期诊疗及远期并发症的预防。

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