如何推动液相色谱-串联质谱技术更好服务临床诊疗
对临床实验室收集的患者血液、体液等样品进行各项指标检测，可以提供对疾病预防、诊断、治疗方案和预后判断的重要依据。传统的检测方法（如基于抗原抗体结合的免疫测定（IA））是常规临床检测方法之一，但临床实践中发现，IA法会出现选择性差或假阳性结果。液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术凭借高灵敏度和高选择性的优点，可提供更准确的分析结果，在临床检验中发挥着重要作用。目前在临床检验工作中，液相串联质谱技术已经在检测维生素、类固醇激素、代谢物小分子等方面得到了比较广泛的应用，但是，与美国相比，中国的质谱技术在医学实验室的应用还算不上普及。对比美国的临床质谱市场占医学检验市场约15%，中国的临床质谱渗透率仅1%左右，仍然属于“新兴产物”。这样的普及程度和质谱作为一种高精度的检测技术的重要性显然并不相称，因此，国家在《“十四五”医疗装备产业发展规划》中将三重四极杆质谱仪等作为重点发展的技术予以引导。
在2023年3月30日-4月1日在长沙举行的中华医学会第十七次全国检验医学学术会议期间，检验视界网就串联质谱技术相关热点问题，专访了中山大学孙逸仙纪念医院检验科段朝晖教授、江西省儿童医院检验科柯江维教授、东莞东华医院检验科郭主声教授和颐坤生物中国区销售及服务负责人马帝先生与生化免疫及质谱产品负责人王臻女士。
中山大学孙逸仙纪念医院检验科段朝晖教授表示，液相串联质谱技术起初应用于科学研究，后来在这些研究的基础上做了很多的转化，开始应用于医学实验室的检测项目。调研报告的数据显示，美国临床质谱检验市场规模约为55亿美元，而我国质谱渗透率仅1~2%左右，远低于发达国家。在检测项目的应用上，国内质谱技术和欧美等发达国家的差异并不大，差距还是更多体现在标准化和自动化上。段朝晖教授认为，质谱技术的应用在国内尚处于初级阶段，标准化尚在建立中，还没有形成统一的行业性规范。同时临床医生对于质谱这项新技术的价值的认识还存在不足，在临床实验室中开展质谱技术的人才数量也不能满足需求。这些都是制约质谱技术进一步在临床推广的瓶颈，期待更多的优秀企业投身于质谱技术和产品的开发与推广和行业规范的建立中来，这对于促进质谱技术更好地在检验科落地十分重要，颐坤生物就是这方面的代表。段朝晖教授指出，像质谱这样的新技术，在以前的检验医学专业本科教育当中占的比例并不太大。而现在检验专业本科教育里已经逐步开设相关课程，同时也加强了学生在临床实习中操作和应用的培训。质谱技术本身复杂程度较高，不仅需要掌握全方面的专业知识和分析化学等基础学科知识,还要具备实验操作和临床报告解读的能力。经过长期培训、临床实践和经验积累，才能培养出合格的临床质谱人才。
作为来自儿童医院的专家，江西省儿童医院医技部兼检验科柯江维主任对于质谱技术在儿科方面的应用前景十分看好，他表示作为一家儿童专科医院，医生格外关注的是儿童的生长发育和营养状况。以维生素D项目为例，之前开展检测使用的是化学发光方法，其灵敏度和特异性远远低于质谱方法，难以满足临床要求。质谱方法的应用为儿童生长发育状况的检测提供了很好的依据。另外，儿童性早熟近年来发病率不断升高，最近发表的2022年《中枢性性早熟诊断与治疗共识》中将女童的界定年龄提前到了7.5岁，男童为9岁。通过检测儿童体内激素水平，可以为儿童性早熟的诊疗提供指导，但儿童体内激素含量较成年人低得多，界定年龄的提前也对于检测方法的分析性能提出了更高的要求，以现在的检测方法（化学发光）是不能够检测出痕量激素的，分析性能更灵敏的质谱技术弥补了这个缺陷。质谱方法广泛应用于性早熟和发育迟缓患者的微量、痕量激素检测能真正达到优检。
东莞东华医院检验科郭主声主任表示，质谱技术与生化、免疫等传统检测技术相比，临床质谱技术具有更高的灵敏度、更高的特异性和多指标同时检测等独特优势。既可以提高现有检测项目的精确度和灵敏度，又可以检测其他技术所不能检测的分析物。从检测原理上来看，质谱技术是基于化合物本身的分子量、结构等化学性质的一种直接测定方法，而不像免疫学方法是基于抗体和抗原结合的间接测定，因此结果更加具有可靠性，可以为临床提供更准确可靠的检测结果，更好地帮助临床决策。目前，质谱技术可以应用于新生儿遗传代谢病筛查、维生素检测、药物浓度监测、类固醇激素检测等场景。总的来说，质谱是非常有价值的技术，开展临床质谱技术的水平也逐步成为衡量医院检验科能力的标志。
对于质谱技术在临床检验中进一步推广面临的问题，郭主声主任表示，首先，相比于生化、免疫检测系统，质谱设备成本较高，同时后期维护、保养成本高，质谱实验室的建设还要满足一定的场地要求；其次，目前质谱分析前处理自动化程度低，很大程度上依赖手工完成；同时在数据处理和报告发放环节也未能实现自动化；第三是我国质谱技术起步较晚，相应的监管机制还不完善（如LDT项目管理办法等），国内临床质谱相关的政策指导近些年才陆续开始推出，这些都局限了质谱技术进一步在临床推广应用。
段朝晖教授认为，要实现质谱技术真正的推广、服务于临床，需要以颐坤生物为代表的优秀质谱企业和检验科一起协作。首先是推动质谱检测临床标准化、规范化和量值溯源的发展。其次是实现质谱检测的自动化，尤其是前处理过程的自动化。有了标准化和自动化这两个支撑，操作流程就能更规范，检测质量也更加有保证。颐坤生物在自动化设备上也有布局，力求通过开发自动化前处理设备、优化前处理方法学等方式来推动质谱前处理环节的自动化。未来通过AI技术来处理质谱检测常态化的检测环节可能是一个不错的思路。
质谱技术与目前在检验科开展的大多数项目使用IVD产品不同，质谱检测大多属于实验室自建项目（LDT）。从2021年发布的新版《医疗器械监督管理条例》，到日前发布的《上海市医疗机构自行研制使用体外诊断试剂试点实施方案》，国家对于LDT项目的监管政策不断完善，为质谱技术的推广打开了方便之门。对于质谱检测项目的质量保证，柯江维主任认为不管是LDT项目还是IVD产品，都需要纳入到实验室的日常质量管理体系。分析前包括入院性能验证方案、溯源方案、标准的SOP文件，项目引进之后的室间质评、室内质控都要重视，还有分析后报告的解读。质谱作为一项新兴的检测技术，在临床应用时间尚短，还需要对应用在儿童领域的参考区间进行进一步确认和探索后，才能真正发挥串联质谱小分子检测“金标准”的优势，真正落地，为整个临床的诊断提供一个好的工具。
颐坤生物中国区生化免疫及质谱产品负责人王臻女士表示，作为一家优秀的IVD创新型企业，颐坤生物对于质谱产品线早有了全面的布局和规划。在质谱领域，颐坤已于2021年8月成功推出了全新一代液相色谱-串联质谱系统QSight 420MD，该套设备在外观上区别于常见的桌面台式质谱，采用的是直立式的设计，不需要任何台面辅助，这种设计的好处是可以帮助节省实验室的空间。此外这款质谱系统具备多个创新专利技术，例如独创性的将ESI和APCI两种离子源集成在一起形成的双离子源设计使得操作人员不需要在两种离子源之间拆卸互换，使用起来更加方便和快捷。另外一个专利是热表面诱导去溶剂（hot sauce induced desolvation，HSID）技术，其温度可高达750度，能有效防止簇离子的形成，进而更好地促进离子化。与此同时该技术还可以降低仪器的污染，使得QSight 420MD具备不怕脏、免维护时间长的突出特点。此外，该套系统采用Unifield Detector专利技术，配备可接收正负离子的打拿极，不需要做正负切换，避免了正负离子切换造成的检测信号忽高忽低的变化，使得质谱检测信号更加稳定。作为一台灵敏度和重复性等多方面性能优异的高端质谱仪，QSight 420MD在类固醇激素这类内源性痕量小分子（浓度可低至pg/ml水平）检测方面表现非常不错，目前配套的试剂盒包括：水溶性维生素检测试剂盒、脂溶性维生素检测试剂盒、儿茶酚胺及代谢产物试剂盒和类固醇激素检测试剂盒。
颐坤生物中国区销售及服务负责人马帝先生表示，除了在标准化和自动化方面继续努力以外，颐坤还致力于开发更多的试剂检测Panel，让质谱这一优秀的精准检测技术应用到更多领域的疾病诊疗中，同时构建质谱整体解决方案的生态圈。颐坤希望与行业内优秀的质谱企业进行多层次的合作，构建面向客户的整体解决方案，最大限度满足客户对于质谱技术应用的需求，推动质谱技术在各方面的应用。
对于质谱技术未来的发展，郭主声主任指出质谱应用于临床在国外已经有几十年的历史，但在国内质谱依然是一个相对较新的技术平台，属于刚刚起步的阶段。国内这些年涌现了不少质谱试剂厂商，比如颐坤生物，对质谱IVD的发展起了极大的推动作用。国产第一个质谱IVD产品在2016年获批，现在已有90多个试剂盒拿到了注册证。我国虽然在质谱技术的临床应用领域进步明显，但是还有一些问题制约了质谱的发展，比如结果解读、数据判断方面需要标准化，质控体系需要建立完善，收费标准也要明确，尤其是医保相关规定。质谱技术未来在心血管疾病、肿瘤、呼吸系统疾病、糖尿病和阿尔茨海默症等重大疾病诊疗方面有很大的应用空间，以上这些问题如果能够有效解决，相信质谱技术未来一定能够实现飞跃式发展。
【背景链接】苏州颐坤生物科技有限公司成立于2019年6月，是一家致力于全球化平台型创新的体外诊断产品和服务提供者。公司在苏州工业园区设立了产业化基地，在新加坡设立了研发中心，通过合作研发、投资并购等多种商业手段，布局全球市场。颐坤围绕肿瘤、妇幼健康和慢性疾病领域利用临床质谱、全景病理、分子诊断等创新技术平台拓展国内市场，并通过积极布局化学发光、即时检测等平台拓展海外新兴市场。公司聚集了一批在体外诊断行业有多年丰富经验，且具备全球化视野的管理人才，具备强大的研发、运营和商业化落地能力。
