以HPV检测为基础的宫颈癌筛查方法
赵方辉，研究员、博士生导师。现任国家癌症中心中国医学科学院肿瘤医院流行病学研究室主任。学术兼职：中华预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会主任委员，中国抗癌协会肿瘤流行病学专业委员会副主任委员，亚太生殖道感染肿瘤国际组织（AOGIN）副主席，亚太癌症预防组织（APOCP）教育委员会主席，WHO全球消除宫颈癌行动计划工作组专家，国家免疫规划HPV疫苗技术工作组副组长。发表科学论文200余篇，包括The Lancet，Lancet Oncol，The Lancet Public Health，The Lancet Infectious Disease，JNCI等国际知名杂志，荣获多项教育部和北京市等国家省部级研究成果奖，2020年荣获APEC健康女性-健康经济最高研究奖，2021年荣获教育部课程思政教学名师。
元玫雯，在读研究生。国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院流行病学研究室研究生。主要从事宫颈癌筛查技术与策略研究。目前发表SCI 一篇，中文核心期刊一篇，国际会议报告两次。
2020年全球宫颈癌新发60.4万例，死亡约34.2万例，是全球女性常见的第四大恶性肿瘤[1]。宫颈癌病因明确，几乎100%的宫颈癌由人乳头瘤病毒HPV感染引起[2]。HPV是一种嗜上皮组织的无包膜双链环状小DNA病毒，持续感染过程中病毒的E6和E7基因可能与宿主DNA发生整合，导致宫颈上皮内瘤样病变（CIN）甚至宫颈癌[3-5]。在过去几十年间，细胞学一直是主要的宫颈癌筛查方法。尽管细胞学有较高的特异度，但是检测中度及以上宫颈上皮内瘤样病变（CIN2+）和高度及以上宫颈上皮内瘤样病变（CIN3+）的灵敏度明显低于HPV检测，并且细胞学检测具有主观性、质量难以保证的问题。同时，随机对照试验和队列研究的证据表明，它与细胞学检查阴性的风险相比，HPV DNA检测阴性后的3-10年CIN3+风险显著降低，癌症风险降低70%。基于此，在2019年，欧洲国家中的荷兰和土耳其已经全面实施基于HPV的国家宫颈癌筛查策略一些国家正在考虑从基于细胞学的筛查过渡到基于HPV的筛查[6]；白俄罗斯、比利时、加拿大等6个国家宣布计划于2024年引入基于HPV检测的宫颈癌筛查[7]。在全球139个有筛查建议的国家中，48个国家（35%）推荐了基于HPV的筛查[7]。2021年WHO发布第二版《预防宫颈癌：宫颈癌前病变筛查和治疗指南》，推荐以HPV DNA检测作为宫颈癌筛查的首选方法[8]。同年，我国国家卫生健康委印发宫颈癌筛查工作方案，在筛查工作方案中明确指出高危型HPV检测作为宫颈癌初筛方法[9]。本文对以HPV检测为基础的宫颈癌筛查进展简要介绍如下。
一、HPV检测概况
HPV检测是一种高度敏感、客观的宫颈癌分子筛查方法，通过检测医生取样或自取样获得的宫颈细胞可以诊断是否感染HPV。在HPV检测技术的效果上，多项研究证实HPV检测优于传统的细胞学和VIA。我国一项包含不同地区17项横断面覆盖30371名15-59岁女性的汇总分析显示HPV DNA检测CIN2+和CIN3+的灵敏度高于细胞学和VIA，灵敏度分别为96.3%和97.5%；HPV DNA检测CIN2+和CIN3+的特异度较低，分别为86.4%和85.1%[10]。我国大陆地区首个多中心大样本子宫颈癌筛查随机临床对照试验证明HPV检测优于传统的细胞学检测，结果显示HPV检测作为初筛方法CIN2+检出率约是细胞学或VIA／VILI的2倍[11]。并且，在24个月随访时，细胞学阴性或VIA／VILI阴性女性患CIN2+的风险是HPV阴性的2-4倍。
在检测技术的分类上，根据是否对目的基因进行扩增，HPV核酸检测方法可以分为扩增法和非扩增法，这些方法可对HPV全基因组或某一片段进行有效检测[12]。根据是否对HPV进行分型，HPV核酸检测方法可以分为不分型检测，部分分型检测和全分型检测。不分型的HPV检测可以鉴定是否存在高危型HPV的感染，而不能鉴定具体的型别。部分分型检测是在鉴定高危HPV感染的基础上，对HPV16／18进行分型检测，而不对其他高危型别进行分型检测。全分型检测可以鉴定是否存在高危HPV感染并明确具体的感染型别。分型检测可以明确是否存在同一型别持续感染，并有助于采取更积极的干预治疗措施和更严格的随访管理。我国宫颈癌筛查专家共识建议至少进行HPV16／18分型检测[13]。
二、HPV阳性人群分流方法
随着宫颈癌筛查向初级HPV检测的过渡,可筛查出大量HPV阳性妇女。将所有HPV阳性女性均转诊阴道镜检查，将不可避免地带来过度转诊、过度诊断、过度治疗等问题。为HPV阳性妇女寻找有效的分流方法仍然是一个关键问题。在将HPV DNA检测作为一般女性人群的初步筛查试验的筛查-分流-治疗策略中，世卫组织建议使用基因型、VIA和细胞学对HPV阳性女性进行分流。除此之外，其他在研的分流方法还包括p16/Ki-67双重染色、病毒载量、E6/E7蛋白等。
1. HPV基因分型：HPV基因组序列存在10%以上的不同，即为不同的基因型别，目前已发现并分离鉴定出200多种HPV型别，并按其诱发癌症的潜力，分为高危型与低危型[14, 15]。我国2015年发布的《人乳头瘤病毒（HPV）核酸检测及基因分型试剂技术审查指导原则》将HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68等13种基因型列为高危型HPV，26、53、66、73、82等5种基因型列为中等风险型别[16]。WHO发布的《预防宫颈癌：宫颈癌前病变筛查和治疗指南》中指出HR-HPV检测通常包括14种型别，在上述13种高危型别外增加了66型[8]。HPV基因型与宫颈癌和癌前病变的相关性存在显著差异。其中，HPV16和18是风险最高的基因型。建模模型结果显示，HPV16／18基因分型与使用VIA或细胞学作为分流检测相比，宫颈癌和相关死亡可能更少[8]。美国一项长期随访研究显示除HPV16、18外，HPV33、58、31、35、45、52型风险较高，在随访结束时的风险高于5%，而39、51、56、59和68的风险较低，七年CIN3+风险低于5%[17]。与之相反，荷兰一项研究显示HPV31和52为高风险，检测CIN3+病变风险分别为38.5%和16.8%，而HPV39／68／35风险较低，仅为13.1%，应考虑低强度随访[18]，提示基因型在不同人群中可能有不同的风险特征，需考虑不同的随访方式。除型别外，多重感染与细胞学异常或HSIL+发生风险密切相关，但也有筛查研究显示多重感染对宫颈病变发生风险没有累加或协同作用，可能与基因型间的竞争或由多重感染引发的更有效的免疫反应有关[19]。但如何在HPV阳性的筛查中有效地利用HPV基因型风险估计值，可对妇女进行分层随访，同时减少因假阳性结果而导致的过度治疗的危害仍有待进一步探索。
2. 醋酸染色肉眼观察（VIA）：VIA成本较低大范围应用于低收入国家，该筛查手法是以3-5%的醋酸溶液涂在宫颈上并观察醋白反应。因为目视的局限性，VIA也不适用于移行区不可见或绝经的女性。尽管有种种局限性，作为一种简单、可行和成本较低的检测方法，VIA可以提供即时的结果，使筛查阳性的妇女在同一次就诊中可以进行诊断及治疗[20]。但VIA检测假阳性高，因为判断的主观性及研究对象年龄的差异，其灵敏度和特异度在不同研究异质性较大，其检测CIN2+的灵敏度从22%-91%不等，汇总灵敏度为66%（95% CI：61%-71%）,特异度从47-99%不等，汇总特异度为87%（95% CI：84%-90%）。在HPV检测呈阳性的妇女中，VIA检测CIN2+的灵敏度为65%（55%-75%），特异度为73%（65%-81%）；检测CIN3+的灵敏度为68%（57%-78%），特异度为74%（65%-82%）[8]。
3. 细胞学：自巴氏试验发展以来，基于细胞学的检测一直是宫颈癌筛查基石，通过由训练有素的专家用显微镜制备和读取玻片，识别宫颈上皮的非典型细胞。细胞学检查的灵敏度明显低于HPV检测，且在不同研究之间差异很大。作为初筛方法，以ASCUS+为阳性阈值时，细胞学检测CIN2+灵敏度从43%到96%不等，合并灵敏度为65.9%；检测CIN3+灵敏度从39%到85%不等，合并灵敏度为70.3%；检测CIN2+的特异度从86%至98%不等，汇总特异度为96.3%；检测CIN3+的特异度从85%至98%不等，汇总特异度约为96.7%[21]。由于细胞学阴性妇女的癌前风险不够低，无法提供长期的保证，因此细胞学需要在较短的间隔时间内频繁检查，可能导致阴道镜检查和治疗转诊增加。对HPV阳性女性进行细胞学检查，可以避免HPV阴性ASC-US人群的转诊，提高筛查效果。汇总分析显示，对HPV检测呈阳性的妇女以ASC-US+为阈值，检测CIN2+的灵敏度为71.5%（65.2%-77.1%）,特异度为74.4%（69.2%-79.5%）；检测CIN3+的灵敏度为77.5%（69.4%-83.9%），特异度为72.7%（66.7%-77.9%）[8]。
4. p16/Ki-67双重染色：P16/Ki67是一种细胞蛋白，它与HPV致癌基因E7破坏的细胞通路有关。p16／Ki-67双染阳性的判定的标准是一个单细胞同时呈现棕色细胞质（p16）和红色细胞核（Ki67）。与常规染色的细胞学检查相比，p16／Ki-67双染受阅片者主观影响更少。并且多项研究显示p16／Ki-67双染作为HPV阳性人群的分流手段，可在提供良好的特异性同时保持高灵敏度，检测CIN2+特异度从83.4%-75.2%不等，灵敏度从58.9%-74.8%不等[22-25]。与细胞学检测相比，p16／Ki-67双重染色具有相似的敏感性和更高的特异性，阴道镜转诊率更低[22]。一项长期随访研究显示，HPV联合p16／Ki-67双染检测阳性率更低，相比细胞学和HPV联合检测可以提供更好的长期风险分层，降低与筛查和管理相关的成本[26]。
5. 其他分流方法：其他在研的HPV阳性女性分流方法还包括宿主甲基化、病毒甲基化、病毒载量、E6／E7蛋白等。E6／E7致癌基因在宫颈癌的发展中起着关键作用，HPV整合到人类后发生E6／E7过表达。一些研究已经证实使用HPV E6/E7 mRNA检测进行宫颈癌筛查的有效性和可行性[25]。长期随访显示HPV E6／E7 mRNA检测结果为阴性的女性未来出现HSIL+的风险相当低[27]。但是不同研究诊断结果不同，其特异度从42.7%到93.0%不等，灵敏度从73%到92.7%不等，筛查效能仍待进一步验证[25, 28]。E6和E7与各种表观遗传调节因子，如DNA甲基转移酶、组蛋白修饰酶和染色质重塑复合物的亚单位的相互作用影响宿主细胞基因的转录，造成宿主DNA甲基化。宿主细胞DNA甲基化在恶性肿瘤的发展和结果中起着重要作用。该检测可以通过不同的分子方法和在不同类型的样本上进行，包括宫颈组织、宫颈擦伤、自收集的宫颈-阴道细胞等[29]。已发表的数据一致显示，在几乎所有的宫颈癌标本（组织、刮片或自我样本）中，大多数标记物的甲基化水平都很高，并且其阳性结果与组织类型、病变分期、HPV基因型、样本类型和地理区域无关。但是在大多数癌症中甲基化持续升高，因此需要识别特定靶点。一项研究评估了世界范围内的500多例宫颈癌结果显示98.3%的FAM19A4／miR124-2甲基化检测为阳性[30]。在荷兰宫颈筛查队列中hrHPV阳性的妇女中也显示了这种对宫颈癌的高横断面敏感性[26]。中国一项3年随访数据显示宿主甲基化基因分流阴性的女性CIN2+的风险降低，可将HPV检测的间隔至少延长至2年[31]。但目前上述分流方法证据有限，尤其是缺乏长期预测和临床应用价值。
三、筛查间隔
目前WHO筛查指南仅建议以HPV DNA检测为初筛方法时，阴性结果5-10年筛查一次，HPV-DNA初步筛查试验阳性分流检测阴性的一般女性群体24个月时重新进行HPV DNA检测[8]。我国建议的筛查间隔相较于WHO指南更保守，卫健委筛查工作方案建议35-64岁女性HPV阴性结果5年筛查一次，HPV DNA阳性分流检测阴性的女性12个月后复查[9]。对欧洲4个国家的细胞学和HPV检测组宫颈癌发病率的试验的汇总分析结果建议30岁开始进行基于HPV的筛查，并将筛查间隔延长至少5年[32]。2022年英国一项真实世界研究显示25-49岁的妇女在HPV检测阴性后，筛查间隔延长至5年，50岁以上的妇女甚至更长。HPV阳性的妇女在召回检测显示HPV阴性，在3年后再次筛查（初筛4-5年后）的CIN3+检出率与细胞学阴性女性3年后常规筛查的CIN3+检出率相似，初筛HPV阳性再次召回呈HPV阴性的妇女筛查间隔应保持在3年[33]。同时，不同的分流方法结果阴性的妇女发病风险不同。一项5年随访研究数据示，p16/Ki-67双染进行分流结果阴性的妇女可将随访间隔安全地延长到3年[26]，提示目前的筛查策略需基于大规模人群数据进行优化和细化。
四、疫苗接种后人群管理
随着HPV疫苗接种的普及，符合筛查条件的女性群体将由接种过HPV疫苗和未接种HPV疫苗的出生队列组成。尽管随着疫苗接种覆盖率的提高因为群体保护效应女性患宫颈癌的风险有望下降，但因为许多符合筛查条件的妇女仍未接种疫苗，而且目前的HPV疫苗并不能保护所有致癌的HPV类型，筛查仍是一项重要的预防措施。相比未接种疫苗人群宫颈病变以疫苗和交叉保护的类型为主，疫苗接种人群则以其他类型为主[34]。在疫苗接种后时代需要注意非16/18型HPV感染人群的管理[35]，并且进一步的基于基因型特异性管理模式及效益有待探索[36]。在筛查方法上，因为HPV疫苗接种会降低接受者的宫颈癌风险，使细胞学对CIN2+的诊断的阳性预测值（PPV）明显较低。因此建议在年轻时接种疫苗的妇女中进行HPV检测以进行初筛[37]。在筛查起始年龄与筛查频率方面，美国一项模型研究显示接种二价或四价疫苗的女性从25岁或30岁开始每五年进行一次细胞学或HPV检测效益最佳，完全接种九价疫苗的女性中，30岁或35岁开始每10年进行一次HPV检测最佳[38]。香港一项研究显示，它与35岁和45岁的妇女进行筛查相比，在30岁这一较年轻的年龄段开始筛查，并将第二次常规筛查的时间间隔延长至15年，可以产生更多的寿命和质量调整寿命年，同时保持成本效益。此外，相比21岁以下的接种组，21岁或以上的接种组中CIN2及以上病变患病率相对较高，降低筛查强度可能只适合于21岁以下开始接种HPV疫苗的人[39]。尽管疫苗接种人群与一般人群发病风险存在不同，但目前的指南并没有根据妇女的疫苗接种情况来区分宫颈筛查建议，筛查项目如何针对疫苗接种后女性高效开展亟待解决。
五、展望
2020年世界卫生组织（WHO）发布了《加速消除子宫颈癌全球战略》，提出“90-70-90”目标：90%的适龄女孩在15岁之前接种HPV疫苗，70%的女性在35和45岁之前各接受一次高效的宫颈癌筛查，90%确诊为宫颈癌前病变或宫颈癌的女性接受规范治疗和管理。我国也积极响应该号召，在2023年1月5日，我国国家卫生健康委、教育部、民政部等十个部门联合印发《加速消除宫颈癌行动计划（2023-2030年）》（简称“《行动计划》”），明确通过接种HPV疫苗、筛查、治疗等三级预防措施，有效防控并最终实现消除宫颈癌。《行动计划》中要求在2025年适龄妇女宫颈癌筛查率达到50%，2030年适龄妇女宫颈癌筛查率达到70%。但2018年-2019年我国35-64岁女性筛查覆盖率仅为36.8%，与预期目标仍有较大差距[31]。我国HPV检测使用比例由2014年的4.97%上升到2018年的8.59%[41]。在加速消除宫颈癌的关键时期，我国筛查覆盖率逐步扩大，筛查方法向HPV初筛的过渡，并逐渐进入到HPV疫苗后时代时，基于HPV初筛为基础的人群分流和管理方法及适宜疫苗接种后人群的筛查策略需要进一步探索，因时制宜开展高质量的人群筛查研究，为更新相关风险分层和管理指南积累可靠证据。
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