同源重组修复缺陷在乳腺癌发生风险和治疗中的临床价值
关明，博士生导师、研究员、美国国立卫生研究院（NIH）博士后。现任复旦大学附属华山医院检验医学科主任、中心实验室主任。学术兼职：担任中华医学会检验医学分会副主任委员、中国生物物理学会临床分子诊断分会副主任委员、上海医学会检验医学分会前任主任委员、上海医师协会检验医师分会副会长。担任Clinica Chimica Acta副总编辑、《中华检验医学杂志》副总编辑、《国际检验医学杂志》副总编辑等。获得国家重点研发计划首席科学家、第三届“国之名医”优秀风范奖、上海市优秀学术带头人、上海市领军人才等荣誉。以第一完成人承担国家重点研发计划1项、国家自然科学基金资助项目8项，在ACS Nano、Clinical Cancer Research等国际刊物以第一作者和通讯作者发表SCI文章80多篇。主要的研究方向为：临床分子生物学检验以及肿瘤转移和浸润的机制研究。
陈彦丽，硕士研究生，检验技师。现任复旦大学附属华山医院检验医学科技师。主要研究方向为：肿瘤分子生物学及乳腺癌分子标志物筛选。以第一作者发表SCI文章1篇和中文核心期刊1篇。
【摘要】乳腺癌是目前全球最常见的恶性肿瘤，也是导致女性癌症死亡的主要原因。DNA损伤应答（DNA damage response，DDR）途径缺陷是导致乳腺癌发生的潜在原因。同源重组修复（homologous recombination repair，HR）途径修复DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs），是一种高精度的DNA修复机制。因此，HR通路基因的突变失活会导致同源重组修复缺陷（homologous recombination repair deficiency，HRD），增加患乳腺癌的风险。当细胞存在HRD时，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（poly ADP ribose polymerase inhibitor，PARPi）与其发挥合成致死效应，导致DNA损伤无法修复，细胞死亡。目前，基于多项临床试验结果，PARPi的临床适应症得到逐步获批，越来越多的乳腺癌患者从其治疗中获益，HRD的临床检测也越来越普及。因此，在分子水平上不断探究HRD与乳腺癌发生发展之间的联系，这有助于为患者提供更多的治疗靶点及预测治疗效果。
【关键词】乳腺癌；同源重组修复缺陷；PARPi
乳腺癌是目前全球最常见的恶性肿瘤[1]，发病率约占女性癌症的30%，死亡发病比（mortality-to-incidence ratio，MIR）为15%[2]。DNA损伤修复缺陷会影响基因组的稳定性，导致乳腺癌的发生。DNA损伤可分为两大类：DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）和DNA单链断裂（single-strand breaks，SSBs）。DSBs的修复有两条途径：同源重组修复（homologous recombination repair，HR）和非同源末端连接（non-homologous end joining，NHEJ）[3]。HR利用同源姐妹染色单体上相同的遗传信息作为临时模板以替代受损DNA的核苷酸[4]，可实现对DSBs的精准修复。当HRD存在时，DSBs会过度依赖NHEJ等低保真度、易错的替代性DNA损伤修复途径，从而极可能造成核酸序列的插入/缺失，拷贝数异常，并引起染色体交联，造成基因组和染色体不稳定，导致乳腺癌的发生[5]。据文献报道，高达40%的家族性和散发性乳腺癌患者存在HRD[6]，因此，在分子水平上探究HRD与乳腺癌发生发展之间的联系，这有助于为患者提供更多的治疗靶点及预测治疗效果。本文重点论述了HRD在乳腺癌发生风险和治疗中的作用。
一、同源重组修复途径
HR途径依赖于细胞周期，即在S期和G2期发挥作用。在HR开始时，DSBs被三聚体复合物（MRN复合物）识别。该复合物由MRE11，RAD50和NBS1组成[7]。MRN招募并激活检查点激酶ATM，使参与DNA损伤信号传导的一系列蛋白发生特定部位的磷酸化[8]。例如，在DSBs位点及周围，ATM磷酸化染色质组蛋白H2AX的139位丝氨酸（Ser139），形成γH2AX。MDC1通过其磷酸化蛋白与BRCT结构域的相互作用直接结合到γH2AX上，招募并辅助激活DSBs位点其他的ATM，从而放大和传播DDR信号。此外，CHK1、CHK2和ATR也参与DSBs的信号传导，并直接启动细胞周期阻滞，允许DSBs修复[9, 10]。DSBs周围染色质的结构变化导致53BP1（参与NHEJ）与DSBs位点周围甲基化的组蛋白结合。最终，BRCA1与C端结合蛋白相互作用蛋白（C-terminal binding protein interacting protein，CtIP）结合，然后进一步与MRN复合物相互作用[11]。一旦必需的蛋白质被招募到DSBs位点，DSBs末端切除启动。MRE11依赖的DNA末端切除需要CtIP的参与，并由BRCA1催化，BRCA1促进53BP1消除/重塑，使其远离DSBs位点，从而促进HR介导的DSBs修复。MRN、CtIP和BRCA1的相互作用使5’端DNA链切除，暴露出3’端DNA单链。3’端DNA单链被复制蛋白A（replication protein A，RPA）快速结合/包裹，形成核蛋白丝，从而保护其不被降解。随后，RPA被PALB2取代，并招募BRCA2，BRCA2装载重组酶RAD51，在XRCC2、XRCC3和RAD52等的介导下取代RPA。通过上述步骤，形成RAD51-3’端DNA单链-核蛋白丝复合物，该复合物侵入双链姐妹染色单体内的同源位点[12]，在该位点上，形成了一个瞬时位移环，其功能相当于一个瞬时复制叉，允许复制机制以无错误的方式替换受损/切除的DNA，之后产生的Holliday交叉被解决，DNA的无错误修复完成。
二、同源重组修复缺陷与乳腺癌发生风险
多个基因参与了HR通路，其中BRCA1和BRCA2是该通路的关键基因，目前被研究的最多[13, 14]。HR通路基因或基因组调控区域（如启动子/增强子）内的任何突变都可能使基因无法正常表达，或影响所编码蛋白的正常功能，从而影响功能性HR蛋白的合成，导致同源重组修复缺陷（homologous recombination repair deficiency，HRD）和DSBs的异常修复。
许多因素都可能导致HRD。HR基因的表观遗传修饰，如BRCA1和RAD51C的启动子超甲基化，下调基因的mRNA表达，已被证实与HRD相关[15, 16]。一些染色体的结构重组也可能导致HRD，包括杂合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）、端粒等位基因不平衡（telomeric allelic imbalance，TAI）和大片段迁移（large-scale state transition，LST），这些基因组特定改变也被称为“基因组瘢痕”。LOH被定义为肿瘤基因组中存在杂合性缺失区域大于15Mb且小于整个染色体长度，因为这一长度的杂合性缺失通常是由于HR以外的替代修复途径产生的，与存在HRD的肿瘤高度相关[17]。TAI被定义为延伸到其中一个亚端粒但不超过着丝粒且大于11Mb的等位基因不平衡的染色体片段，这种基因组异常特征与其对铂类药物的敏感性相关，反映出存在HRD的细胞DNA复制错误[18]。LST定义为两个相邻区域（两个区域长度均大于等于10Mb，同时区域间距小于3Mb）之间的染色体断裂位点，研究发现该特征能预测BRCA1/2的失活，肿瘤基因组截断点的总数可以用来描述基因组的不稳定性[19]。
然而，文献报道最多的导致HRD的原因是编码核心HR蛋白的基因编码区内发生的致病突变，这种突变可能是胚系的，也可能是体细胞突变。BRCA1和BRCA2的胚系突变是HRD最常见的原因，BRCA1/2突变会下调HR，从而倾向于更容易出错的DSBs修复途径（如NHEJ），修复过程中错误的积累增加了乳腺癌的发生风险[20]。携带BRCA1/2致病突变的个体具有患乳腺癌的高风险（相对风险为5或更高），BRCA1/2被归类为高外显率乳腺癌基因[21]。携带BRCA1致病突变的女性终生罹患乳腺癌的风险为72%，BRCA2相应的风险为69%[22]。大约50%的遗传性乳腺癌是由BRCA1/2胚系致病突变导致的，并多为早发性乳腺癌[22]。约15%~20%的三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）患者与BRCA1/2致病突变有关，其中与BRCA1致病突变相关的乳腺癌中，有70%~85%是TNBC[23]。10%~15%的高危Luminal型乳腺癌患者携带BRCA1/2致病突变[24]。
但是，BRCA1/2突变并不能解释乳腺癌中的所有HRD，这表明其他HR通路基因的突变失活也会导致HRD。HR基因包括PALB2、ATM和CHEK2，已被证实会显著增加乳腺癌风险（相对风险为2~5），被归类为中等外显率基因[25]。PALB2胚系致病突变的携带者，80岁时患乳腺癌的风险为53%，家族性乳腺癌患者中PALB2的致病突变频率为0.6%~3.9%[26]。结合后续文献报道，PALB2的突变会导致5倍或更高的乳腺癌风险[27]，因此，目前PALB2被列为遗传性乳腺癌的高风险基因。
HR通路的其他基因，如MRE11、RAD50、NSB1和RAD51等，与乳腺癌发生风险的关系也被进一步探究[28]，然而，由于文献报道的结果相互矛盾[29, 30]，与这些基因突变相关的风险水平尚不清楚。因此，需要继续研究某些HR通路中的中风险基因，以进一步明确它们在增加乳腺癌风险中的作用。
目前，随着二代测序技术的发展，HR通路的多基因检测已在国内外乳腺癌患者中广泛开展。Couch等人对来自多个中心的1824例TNBC患者进行了17基因检测组合的致病突变检测，其中HR通路基因详细突变情况如下：BRCA1的突变频率为8.5%，BRCA2为2.7%，PALB2为1.2%，BARD1为0.5%，BRIP1为0.44%，RAD51D为0.38%，RAD50为0.33%，RAD51C为0.33%[31]。Li等人对中国遗传性乳腺癌患者进行的多中心研究发现，BRCA1的致病突变频率为8.8%，BRCA2为8.6%，PALB2为1.2%，ATM为0.6%，CHEK2为0.6%，BARD1为0.5%，BRIP1为0.3%，RAD50为0.2%[32]。尽管多基因检测已普遍开展，但其临床实践仍存在一些挑战：筛选能从检测中获益的患者、待检基因的选择和组合以及对突变结果的解读，尤其是低或中等外显率基因的突变和意义不明确突变（variants of unknown significance，VUS）[33]。
三、同源重组修复缺陷与乳腺癌治疗
由HRD引起的基因组不稳定性可能使癌细胞容易受到化疗药物的影响，尤其是那些直接损伤DNA的药物，如蒽环类药物或铂类药物。多项临床前试验和临床试验结果表明：存在HRD的肿瘤确实可以从蒽环类药物或铂类药物等化疗药物中获益[34-36]。虽然铂类药物在BRCA1/2突变的乳腺癌中有一定的治疗效果，但伴随的显著毒性也不容忽视，患者可能因毒性而减少用药剂量或停药，从而导致疾病进展[37]。因此，基于合成致死效应的靶向治疗应运而生。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（poly ADP ribose polymerase inhibitor，PARPi）是第一批基于合成致死效应被开发并被允许用于临床的药物[38]。PARP能够识别SSBs，并通过碱基切除修复（base excision repair，BER）途径进行DNA损伤的修复[39]。当PARP被抑制后，SSBs累积并转化为DSBs，若细胞同时存在HRD，则两者发挥合成致死效应，导致DNA损伤无法修复，细胞死亡[40]。多项临床试验评估了PARPi对BRCA1/2突变乳腺癌的治疗效果[41]。几项针对晚期乳腺癌的研究，包括ICEBERG1、OlympiAD、EMBRACA和BROCADE3等，已证实PAPRi对晚期BRCA1/2突变的TNBC有益[42-44]。基于以上试验结果，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准使用奥拉帕利治疗存在胚系BRCA1/2突变的HER2阴性乳腺癌患者。一些试验还探究了PARPi对未选择（BRCA1/2野生型或未知突变状态）的TNBC患者的治疗益处，这些研究的假设是基于部分肿瘤存在HRD，PARPi可能在临床上显示出治疗效果[45, 46]。在某些研究中也发现，部分患者对PARPi的治疗没有反应，反而表现出治疗毒性，这提示我们需要根据HRD的状态来筛选可能从PARPi治疗中获益的患者[47]。
为了对PARPi在治疗上加以利用，首先有必要识别出存在HRD的乳腺癌，因此研究者们开发出了几种假定的生物标志物。首先，Myriad HRD用于检测基因组中的结构重排，并对肿瘤进行HRD评分，基于该评分可以预测患者PARPi的临床获益情况[48]。此外，由Davies等人于2014年开发的HRDetect检测显示：存在BRCA1/2缺陷的乳腺癌患者比例可能比预估的要高，这些患者可能从PARPi治疗中获益[49]。“BRCAness”被用于描述在没有BRCA1/2胚系突变的情况下，具有潜在HRD的肿瘤[50]。在这类肿瘤中，其他HR基因的突变，BRCA1/2（可能还有其他HR基因）启动子的甲基化，或通过转录调控使这些基因表达降低，都可能在未发现明确突变的情况下解释HRD[51]。HRD的另一个潜在的生物标志物是DNA损伤应答缺陷（DNA Damage Response Deficiency，DDRD）特征。这一特征确定了一组DDRD患者，其特征是免疫过程上调，因此该检测已被重新命名为DNA损伤免疫应答（DNA Damage Immune Response，DDIR）检测[52]。该特征已被证实可预测在辅助和新辅助化疗时对DNA损伤化疗药物的反应，并且可能比其他分析更具优势，因为它反映了当前肿瘤内对HR缺陷的生物学反应。相比之下，上述讨论的几种标志物主要检测由HRD引起的“基因组瘢痕”，检测的是HRD的不可逆和可遗传的最终产物，这可能更能反映肿瘤的进化史，而不是当前的肿瘤生物学[53]。然而，在临床应用中，如何实现对HRD全面而准确的评估仍具挑战。
这与其他化疗药物相似，PARPi也面临耐药问题。尽管PARPi在BRCA1/2致病突变乳腺癌的治疗中取得了显著的成功，但其中超过40%的患者对PARPi的治疗无反应[54]。此外，那些最初对治疗有反应的患者在长期使用后获得PARPi抗性，导致疾病进展。现在已发现的一些PARPi的耐药机制包括PARPi外排，回复突变恢复HR功能，通过上调NAD+合成来释放PARP，沉默BP53，PARP发生点突变和复制叉重新稳定后复制速率增加等[55-57]。针对PARPi的耐药问题，PARPi与其他药物联合应用的效果引起了研究者们的广泛关注。目前有前景的药物组合包括PARPi联合抗血管生成药物[58]，PARPi联合免疫治疗[58]，PARPi联合PI3K/AKT通路抑制剂[59]，PARPi联合Ras/Raf/MEK/MAPK通路抑制剂，PARPi联合ATR/WEE1抑制剂[60]和PARPi联合表观遗传修饰[61]。然而，联合治疗往往涉及更严重的毒性问题，因此需要从分子层面上进一步描述肿瘤在PARPi治疗中的进展情况，从中获取有意义的应答分子标志物，筛选能从各类联合治疗中获益的患者。
四、结论与发展趋势
HR通路是DSBs的关键修复途径，HR基因的突变失活和部分染色体结构重组都会导致HRD，HRD状态对乳腺癌的发生风险和肿瘤治疗有显著的影响，是乳腺癌患者的关键治疗靶点。在临床实践中，迫切需要开发强大的、有效的生物标志物来识别HRD肿瘤，以筛选能从PARPi治疗中获益的患者。随着PARPi在临床的广泛应用，其耐药问题也不容忽视，PARPi与其他药物的联合应用可能是未来临床发展的趋势。
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