心肌标志物检测在临床应用中面临的机遇与挑战

周厚清，博士、教授、主任技师。现任中国医学科学院阜外医院深圳医院检验科主任。美国明尼苏达大学访问学者，中国研究型医院学会血栓与止血专业委员会常务委员，中国心胸血管麻醉学会检验与临床分会全国委员，广东省医院协会临床实验室管理专业委员会常务委员，深圳市医师协会检验医师分会副会长，深圳市医院协会检验医学分会副会长，深圳市卫生经济学会检验经济专委会副主任，深圳市医学检验专业委员会常委，白求恩精神研究会检验医学分会特区检验专业专委会主任委员。专业研究方向：心肌损伤标志物、血栓与止血。

【摘要】临床实践中cTn、hs-cTn、BNP、NT-proBNP等心肌标志物广泛使用，它与心电图、超声心动图等检查手段相辅相成，共同促进了心血管疾病的临床诊断、风险分层及治疗决策。心血管疾病由各种错综复杂的病理生理过程诱发演变，现阶段越来越多心肌损伤、炎症、神经激素激活或心肌重塑等过程中的生物标志物推进了心血管疾病的诊断和管理。然而现有指标的标准化、一致性及有效性仍存在欠缺。在本文中，将揭示心肌标志物在心血管疾病中的应用及其面临的相关问题。

社会人口老龄化加速及居民不健康生活方式流行导致我国心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）发病和死亡率持续升高，据《中国心血管健康与疾病报告2022》显示，我国CVD现患人数达3.3亿，在城乡居民疾病死亡构成比中居首位[1]。因此有效控制CVD是实现“健康中国2030”战略目标中最为关键一步。

心肌标志物是心肌受损后释放至外周血并能被持续检测到的可反映心肌损伤/坏死、炎症、神经激素激活、心脏重塑等病理过程的蛋白质和（或）酶类物质，它对CVD的筛查、排除/诊断、预后评估及治疗监测都具有重要指导意义。近70年来，心肌标志物的发展日新月异。然而，如何进一步优化检测指标及日常检测质量，如何选择最合适的标志物指导临床，仍是医学实验室及临床科室最为关注的问题。本文就常用心肌标志物在临床应用中面临的机遇与挑战予以论述。

一、心肌标志物发展历程

20世纪50年代，天冬氨酸氨基转移酶（Aspartate Aminotransferase，AST）和乳酸脱氢酶（Lactate Dehydrogenase，LDH）的相继发现拉开了心肌标志物应用于CVD临床诊疗的序幕[2, 3]。80年代，肌酸激酶同工酶（creatine kinase-myocardial band content，CK-MB）一度被誉为急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）诊断的金标准，然而，CK-MB不仅表达于心脏，骨骼肌等组织损伤也导致其表达显著增加[4]。目前CK-MB已不再被推荐用于AMI诊断[5]。80年代末，肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn）逐渐进入人们视野，至今仍是最具特异性的心肌损伤标志物[6]。

cTn是一种异三聚体复合物，是肌肉兴奋收缩耦联中重要的结构蛋白，介导肌动蛋白-肌球蛋白相互作用。cTn具有三种相似亚型，包括结合Ca2+的cTnC、抑制肌动蛋白ATP酶活性的cTnI以及与肌动蛋白相互作用的cTnT[7]。这些亚型中，肌钙蛋白I（cTnI）和肌钙蛋白T（cTnT）由单独基因编码，与骨骼肌中sTnI、sTnT不同，属于心脏特异标志物[8]。循环中cTn主要以游离cTnI、cTnT、cTnI-cTnC复合物、cTnT-cTnI-cTnC三聚体形式存在。心肌细胞更新、凋亡、坏死、可逆损伤、细胞膜通透性增加等生理病理过程都可促进cTn分泌从而被检测到[9, 10]。现代医学进步推动心肌标志物检测方法的迭代更新，最初的放射免疫分析（radioimmunoassay，RIA）检测cTn的最低检出限仅10 ng/mL，检测耗时2天，如今广泛应用的化学发光免疫法（chemilumineseent immunoassay，CLIA）已将检测敏感性提高1000余倍，上机后最快检测时间可在10min内[11, 12]。在拓宽前一代试剂检测范围的同时，新一代高敏感cTn（high sensitivity-cTn，hs-cTn）使AMI诊断时间窗提前2~3h，可尽早为患者提供合适的干预措施[13]。需注意的是，并非所有优于cTn的检测试剂都能定义为“高敏”。hs-cTn试剂要求能在50％以上男女表观健康人群中检测到cTn，且第99百分位值参考上限（the 99th percentile of upper reference limit，99th URL）检测的不精密度（coefficient of variation，CV）≤10％[14]。

利钠肽（natriuretic peptides，NPs）家族中的B型利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）和N末端B型利钠肽前体（N-terminal proBNP，NT-proBNP）是目前最受认可的心功能标志物[15]。在体内，BNP和NT-proBNP由BNP前体（proBNP）经酶解以等摩尔分解释放，在人体主要表达于心脏，极少量表达于脑、肺等心外组织[16]。尽管BNP/NT-proBNP具有相同的生物学来源，但生物学效应及临床意义明显不同[17]。BNP具有利钠、利尿、扩张血管、改善肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-angiotensin-aldosterone System，RAAS）及交感神经系统（Sympathetic Nervous System，SNS）等神经内分泌紊乱的作用，体内半衰期较短（约20min），检测时受人重组BNP、内啡肽酶抑制剂等药物影响并且体外稳定性较差。NT-proBNP无生物学活性，相比BNP，其半衰期更长，检测时不受药物影响，具有较好的体外稳定性，但主要经肾脏代谢清除，受年龄和肾功能影响大[15-17]。除室壁张力增加、心室扩张、压力增加、低血流量、低血压及心肌缺血等病理状态外，循环中BNP/NT-proBNP含量还受年龄、性别、肥胖、贫血、肾功能和甲状腺功能等因素影响[18]。

随着现代医学快速发展及循证医学证据积累，已发现多种潜在的CVD病理定性、病理生理程度量化及病因学诊断的新型生物标志物，包括心脏型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）、脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）、生长分化因子-15（GDF-15）、半乳糖凝集素-3（Gal-3）及可溶性生长刺激表达基因2蛋白（sST2）等[19, 20]。目前心肌标志物在CVD诊疗中的应用，仍存在诸多挑战。由于cTn和NPs是目前研究最多、使用最广、与心血管疾病最为相关的心肌标志物，后文将针对这两类标志物的临床应用情况及面临的问题重点阐述。

二、心肌标志物在临床诊疗中的应用

1. 心肌标志物在CVD诊断中的应用：AMI患者hs-cTn通常在3~12小时内升高，并在症状出现后5~14天保持较高水平。当患者因胸痛就诊时，必须评估hs-cTn水平。Body R等人研究表明，当hs-cTn初始水平高于99th URL或复测水平增加并伴有典型心电图表现时，AMI可能性极高，患者应尽快接受治疗。若急性胸痛患者低于99th URL时，不能完全排除AMI；而低于检测限者，可立即排除AMI，即hs-cTn水平具有极高的阴性预测价值[21-23]。2018年《第四版心肌梗死（myocardial infarction，MI）通用定义》及《心肌肌钙蛋白实验室检测与临床应用中国专家共识》等文件明确了在无心肌缺血证据的情况下，若cTn水平超过99th URL，且变化幅度＞20%，考虑为急性心肌损伤；如持续升高状态，但增幅变化＜20%，则可能为慢性心肌损伤[6, 24]。对于cTn首次检测结果未见升高及发病至就诊3h以内的患者，可采用0/1、0/2、0/3h快速诊疗流程辅助判读，并与首次结果比较；若前两次检测结果均无明显升高，仍不能明确诊断而临床高度怀疑急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）可能时，应在3~6h后重复检查[25, 26]。心肌损伤不表示患者存在心肌梗死。《第四版MI通用定义》界定心肌梗死的诊断除cTn的升高外，还需至少符合一项心肌缺血证据（心肌缺血的症状、新发缺血性心电图改变、新出现的病理性Q波、影像学提示与缺血一致的新出现存活心肌的缺失或节段性室壁运动异常以及冠状动脉造影或尸检证实的冠状动脉血栓）[24]。我国《ST段抬高型心肌梗死基层诊疗指南（2019）》明确血清cTn是确认心肌坏死最特异和敏感的心肌标志物[27]。《心肌肌钙蛋白实验室检测与临床应用中国专家共识（2021）》等国内外多项指南/共识认为cTn是诊断ACS首选生物标志物，被列为I级a类推荐[6, 28]。现阶段采用hs-cTn 99th URL作为诊断AMI的阈值，使以往被诊断为不稳定心绞痛的患者，更多的区分为非ST段抬高型MI，推动临床采取更积极有效的治疗决策[29]。

心力衰竭是多种心血管疾病的共同转归。心衰时，心室容量急剧增大，心室舒张末期压力升高，心室壁张力变大，极大地激活利钠肽系统，刺激心肌细胞分泌NPs，导致BNP/NT-proBNP水平升高。BNP/NT-proBNP现已是诊断心力衰竭的“金标准”之一，多项心力衰竭指南将其列为Ⅰa级推荐[30]。2023年ESC/HFSA/JHFS发布的《利钠肽在心衰诊断和管理中的作用》及我国《B型利钠肽及N末端B型利钠肽前体实验室检测与临床应用中国专家共识（2022）》等多项权威文件推荐BNP/NT-proBNP应用于呼吸困难患者心衰的诊断或排除[31-34]。普遍认为在非急症状态下，BNP＜35ng/L和/或NT-proBNP＜125ng/ml，可基本排除慢性心力衰竭[35]。针对于急性呼吸困难鉴别诊断，BNP＜100ng/L或 NT-proBNP＜300ng/L，可排除急性心衰。若BNP＞400ng/L可诊断急性心衰，100~400ng/L则为灰区值。其中，“灰区”主要为心力衰竭程度较轻或非急性心力衰竭原因所致。它与BNP不同，NT-proBNP更易受年龄、肾功能水平影响。若＜50岁患者，NT-proBNP＞450ng/L；50~75岁患者，NT-proBNP＞900ng/L；＞75岁患者，NT-proBNP＞1800ng/L时，考虑急性心力衰竭可能[31]。

2. 心肌标志物在CVD疾病预防和分层管理中的应用：1976年第一个心血管风险评估模型Framingham风险评分建立以来，历经40余年的发展演变，现美国、欧洲心脏学会分别推荐应用汇总队列方程（pooled cohort equations，PCE）、系统性冠状动脉风险评估（systemic coronary risk estimation，SCORE）模型（及其改进SCORE2和SCORE-OP模型）用于动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease，ASCVD）风险评估[36-38]。上述模型运用了包括年龄、性别、吸烟、血压、血脂等在内的一系列传统风险因素，在临床分层管理中发挥了重大作用，但在实践中仍存在一定局限，如未纳入CVD特异心肌标志物，高估或低估风险等[39]。2020年，ESC发布的《NSTE-ACS患者管理指南》建议将心血管特异标志物应用于人群风险分层，以提高当前评估工具的准确性[4]。《中国心血管病一级预防指南（2020）》指出对于10年风险为中危的个体，应考虑结合风险增强因素筛查CVD高危人群，从而强化干预措施。其中心血管风险增强因素包括靶器官损害指标异常、血清生物标志物异常、CVD家族史等[40]。2022年我国《生物标志物用于体检人群心血管病风险评估的专家共识》建议针对体检中心或健康管理中心中常规体检的目标人群（包括表观健康人群及潜在CVD患病人群）进行心肌标志物的机会性筛查[41]。

临床研究证明，将hs-cTn纳入Framingham和SCORE模型后，显著提高了模型对未来心血管病风险的预测能力[42, 43]。Ford等研究提示，hs-cTn使Framingham模型心血管风险分层效能提高了34.5%[44]。Shah等研究发现患者cTn浓度＜5ng/L时，未来一年患心肌梗死和心源性死亡的风险显著低于浓度≥5ng/L的患者（0.6% vs 3.3%）[45]。一项针对表观健康人群的荟萃分析表明，hs-cTn较高组较较低组的个体，整体及致命性心血管疾病风险分别增加43%和67%[46]。ESC《NSTE-ACS患者管理指南（2020）》及《心肌肌钙蛋白实验室检测与临床应用中国专家共识（2021）》建议在进行心血管病一级预防风险评估后根据不同hs-cTnI界值将人群分层管理[4, 6]。《急性心力衰竭中国急诊管理指南（2022）》及《心力衰竭生物标志物中国专家共识（2020）》等文件提示cTn可独立评估急性心力衰竭患者的死亡和再住院等不良预后[47, 48]。

大量研究提示，BNP/NT-proBNP可用于预测一般人群心血管病风险、患病人群严重程度及预后评估、治疗效果监测[31-34]。较低BNP浓度（＜50ng/L）预示较好的结局，而当BNP升高（＞90ng/L）则是不良事件的独立预测因子[49]。2018年《中国心力衰竭和诊断指南》推荐将BNP/NT-proBNP应用于高危人群的心力衰竭筛查[31]。2021年HFSA/HFA/JHFS联合发布的《心力衰竭通用定义和分类》及2022年ACC/AHA/HFSA发布的《心力衰竭管理指南建议》推荐无症状心力衰竭风险期人群筛查BNP以发现潜在心衰患者，及时干预，加强危险因素管理，减少或延缓心衰发生[50, 51]。我国《生物标志物用于体检人群心血管病风险评估的专家共识（2022）》提出当BNP在50~100ng/L和（或）NT-ProBNP在125~300ng/L范围时，考虑心力衰竭风险增加，建议生活方式干预，在治疗原有疾病基础上强化心力衰竭危险因素管理以控制危险因素，同时建议定期监测BNP/NT-proBNP[41]。

三、心肌标志物面临的挑战

1. 标准化与一致性的挑战：目前心肌标志物检测系统众多，包括酶联免疫吸附（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）、CLIA、全血凝集法、免疫比浊法等等。不同检测试剂在灵敏性和检测稳定性等方面良莠不齐，检测实验室应高度关注心肌标志物检测质量问题。

（1）性能评价：不同系统检测间存在较大差异，在临床应用前，实验室应参考权威行业标准或指导原则充分验证试剂精密度、检测限、线性及可报告范围等分析性能。同时在验证过程中考虑不同采血管、样本类型对检测效能的影响。根据国际临床化学和检验医学联合会（the International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine，IFCC）心脏生物标志物临床应用委员会（the Committee on Clinical Applications of Cardiac Biomarkers，C-CB）建议，推荐BNP/NT-proBNP精密度检测目标CV＜10%。由于患者中BNP/NT-proBNP分布范围较宽，所以要求上限分别至少达到5000ng/mL和30000ng/ml。此外，低水平的BNP/NT-proBNP具有较大的阴性价值，建议二者下限至少在5ng/ml以内[32]。

IFCC C-CB将LoD作为hs-cTn试剂的最低可报告限，从而实现浓度范围LoD至99th URL样本的精确检测[52]。由于cTn检测水平受不同检测系统、不同批次试剂、设备老化故障等因素影响，因此不建议同一医疗机构同时开展多种方法的cTn检测，在启用新批次试剂前需做好质量控制工作，定期规范保养检测设备[6]。2015年中国卫生行业标准WS/T462-2015文件表明：若采用床旁/即时检测（Point of care Testing，POCT）时，应采用定量分析方法。POCT检测结果与中心实验室检测方法之间偏倚应≤20%[53]。对于采用POCT检测cTn的机构，在满足临床早期出报告时间的需求后，可考虑重新用同一份样本采用更敏感的检测系统验证。

（2）质量控制：为保证心肌标志物的准确检测，实验室应加强相关人员培训、严格做好室内质控工作、参与高水平室间质评、健全分析前中后管理规范。根据2018年美国临床化学学会（American Association for Clinical Chemistry，AACC）与IFCC C-CB联合建议：对于hs-cTn，临床实验室每日至少检测以下3水平质控品各1次：① 介于LoD和最低的性别特异性99th URL之间的浓度，CV应符合厂家声明；② 浓度稍高于较高性别特异性的99th URL，但不超URL的20%，CV应≤10%；③ 浓度3：可报告结果的最高浓度或实验室可见的最高样本数值，CV≤10%。对于普通cTn及POCT-cTn，则每日至少检测两种浓度质控品各一次，包括：① 接近99th URL，但总体不超URL的20%；② 可报告结果的最高浓度或实验室可见的最高样本数值。根据联合建议，hs-cTn采用ng/L作为单位，且整数报告（质控报告需保留到小数点后1位）。普通cTn报告单位为ng/ml或μg/L，小数点后保留2位有效数字（质控报告保留小数点后3位有效数字）。对于BNP/NT-proBNP，实验室应每天检测包括医学决定水平在内的两水平质控品且要求CV＜10%。推荐使用国际单位（ng/L）报告BNP/NT-proBNP结果，而非pg/ml或pmol/L[54]。此外，建议临床实验室积极参与高水平室间质评工作，一个医疗机构可根据实际情况选择一台设备参加，其他设备可与之进行比对试验。

（3）溯源与标准化：保证样本检测结果在任一实验室的可比性是检验医学的基础目标。同一心肌标志物，不同试剂厂商所选用的包被抗体、检测抗体识别决定簇及检测体系不同，极可能导致试剂检测结果的较大差异。试剂厂商应根据国际要求的溯源链制造检测试剂盒，采用选定的免疫分析程序对校准品进行校准[55]。在15个cTnI检测系统的比较中，发现不同系统间cTn检测结果差异非常大[56]。此外cTn是高度个体化的指标，研究揭示5种hs-cTn试剂检测的个体内cTn平均浓度在2.2~4.9ng/L之间，参考值的变化范围为±32.0~69.3%[12]。尽管2005年美国国家标准与技术研究院（National Institute of Standards and Technology，NIST）与AACC合作发布了cTn的一级参考物质（NIST SRM 2921），国际著名心脏病专家Fred S.Apple教授仍称“在我活着的时间里，将不会实现cTnI检测的标准化”。这主要归因于cTn体内复杂性、检测干扰因素众多及商业化试剂抗原抗体位点不同。AMI患者循环中cTnI主要与cTnC以双复合物形式结合，也以游离及cTnI、C、T三重复合物形式存在。游离及复合态cTnI还存在降解、氧化、还原及磷酸化等各种形式，因此，没有2个患者的血液中含有相同的cTnI构成，cTnI难以被标准化[57, 58]。要实现真正的cTnI测定标准化，首先要采用同一抗体、包括捕获和检测抗体二者的标准化，但这并不实际。NIST SRM 2921在发布之前并未进行互换性实验，所以实践中发现其与人样本检测结果表现明显不一致。根据2023年AACC年会内容，为了进一步提高标准品互换性，NIST正通过多位心梗患者的肝素化血浆开发新一代cTn标准品（NIST RM 8121）以尽可能消除基质效应/偏倚影响，提高标准品与人新鲜样本可比性，促进cTnI标准化及量值溯源。

样本中proBNP会干扰NPs的检测，BNP/NT-proBNP试剂与proBNP均存在交叉反应（分别为0.1~40%，8~23%）。同时，BNP/NT-proBNP肽段容易被降解或修饰，导致二者难以标准化。血液中脑啡肽酶及胰岛素降解酶等可将BNP裂解为多个肽段，而商品化试剂不同的抗体检测位点导致检测到的BNP片段存在15~50%的差异[32]。为降低BNP各检测平台间的差异，建议选择BNP6-26区段作为抗体表位，从而避免漏检N端或C端被降解的BNP短肽段[59]。NT-proBNP同样容易受到干扰，糖基化修饰可干扰NT-proBNP中心区的检测，所以建议试剂生厂商选择NT-proBNP非糖基化位点区域为抗体靶表位以消除影响[32]。目前尚无国际公认的BNP/NT-proBNP参考物质。2023年3月，中国计量院发布全球范围内首个BNP/NT-proBNP参考物质（GBW(E)091241、GBW(E)091242）应用于BNP/NT-proBNP临床质谱分析方法评价与量值溯源。然而目前相关验证数据较少，未来仍需更多评估。

（4）参考区间：试剂生产商及临床实验室应确定常用心肌标志物参考区间。根据CLSI要求，为获得置信区间，采用非参数法建立95%或99%参考区间时每一分组至少需达到146或210人。对于纳入的健康人群应充分考虑个人疾病史、用药史、实验室检查检测结果[12]。可根据CVD患病人群分布情况按年龄、性别分组选择健康人群。对于有条件的实验室，建议设置不同年龄段（包括未成年人）参考区间。根据《第4版MI通用定义》，各实验室确定cTn健康参考人群99th URL时需根据所使用的试剂及实验室质控情况决定[60]。研究提示不同年龄、性别人群的cTn参考范围存在差异[61]。一项纳入16项hs-cTnI和18项hs-cTnT研究的系统综述中，分别有14项（87.5%）和11项（61.1%）研究报告女性hs-cTn阳性判断值低于总体临床阈值，而男性则与目前使用的总体阈值基本一致[62]。采用统一标准易漏诊女性AMI患者，下调其阈值将助于减少漏诊率。因此，临床应使用性别特异的cTn参考区间，而是否需建立cTn年龄特异参考区间有待商榷。BNP/NT-proBNP受年龄、性别、体质指数、肾功能等诸多因素影响[33]。通常BNP/NT-proBNP随着年龄增长而升高，而出生3个月内的婴儿BNP浓度较高，可高达成人的25倍[32]。IFCC C-CB建议以10岁为间隔分别建立不同性别参考区间上限（97.5th URL）。在筛选入组人群及样本检测时应充分考虑BNP/NT-proBNP的清除机制、半衰期、体外稳定性等因素影响。

2. 临床应用有效性的挑战：心肌标志物检测的临床预期用途必须建立在临床有效性前提上。而临床有效性，就是指实验室检测结果对心血管疾病的临床诊断、治疗决策、临床诊疗监测和临床预后判断具有指导价值。而判断心肌标志物临床预期用途是否正确，这在于其检测结果能否为临床诊疗和心血管疾病预防带来有效性。

（1）心肌标志物临床应用宣贯：心肌标志物在应用于临床前，检验科室应做好宣贯工作，做好与相关临床科室充分沟通，使临床医生了解所用指标的检验方法、分析性能、应用场景及临床意义。实际应用中，临床根据患者的紧急程度选择检测项目，如为了快速诊疗，及时干预，可选择POCT，但需明确POCT与化学发光法之间的可比性差异，对其结果慎重解读。无论是普通cTn/hs-cTn/POCT-cTn或是BNP/NT-proBNP，检测结果均不能相互转换[54]。具体可参考《规范应用心肌肌钙蛋白和利钠肽现场快速检测专家共识（2020年）》[63]。在送检样本方面，需明确样本类型、采集要求、检测周转时间（turn-around time，TAT）及潜在干扰因素。如BNP检测仅能使用EDTA塑料采集管收集血浆，且体外稳定性较差应立即送检。IFCC要求室温保存的BNP样本需在采集后4h内检测[64]。相比BNP，NT-proBNP血清血浆样本类型及采血管并无限制，但建议同一实验室固定采用一种样本类型检测。患者不同的生理、病理状况、疾病及治疗史同样需受到关注，如对于潜在心衰患者，若其曾使用血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）类药物（会导致BNP升高）或注射重组人BNP类药物，应采用NT-proBNP作为评估指标[4]。总之，检验与临床均应加强学习，促进沟通与交流，形成最佳应用心肌标志物和对结果科学合理解释的共识。

（2）检测水平与临床症状不符：临床实验室应用心肌标志物时需注意检测影响因素，任何反应均不可避免出现假阳或假阴性结果。当心肌标志物水平与临床症状不符时，临床科室应第一时间与实验室沟通。如hs-cTn的广泛开展导致部分由非冠脉缺血事件引起的cTn升高的检出率大大提高。临床医生必须分析cTn升高的原因，避免不恰当诊疗。当cTn升高与临床状况不相关或随时间延长而无变化时，应明确是否检测干扰或检测系统故障导致假性问题出现[13]。检测干扰通常包括各种外源性或内源性因素。实验室应判断样本是否有纤维蛋白、溶血、血红蛋白和（或）自身抗体干扰，可通过样本系列倍比稀释检测、另一检测平台、设备情况检查、联系临床和（或）试剂厂商等方式寻找问题所在[65, 66]。

根据指南/共识，所有疑似ACS的患者均应该检测cTn（最好是hs-cTn）。尽管cTn是当前诊断MI的必要条件，但cTn仅是心肌坏死或损伤的检测手段，而非MI的临床诊断[67]。诊断MI的依据仍是病史、心电图和cTn的结合。cTn与众多影响心血管系统的病理过程相关，其升高除了MI，还可由感染、炎症、恶性肿瘤等疾病引起的非缺血性急性心肌损伤（nonischemia acute myocardial injure，NAMI）或肺栓塞、脓毒血症等其他原因导致。结合临床状况、动态监测是明确/排除心肌损伤病因的重要手段。同样，对于BNP/NT-pro-BNP，二者升高除见于心力衰竭、急性冠脉综合征、肺栓塞等心源性疾病，脓毒症、严重贫血、肾衰竭等非心源性疾病导致的容量超负荷及神经内分泌代偿机制也可引起水平升高，这类患者可能也存在心衰症状和体征，但在消除原发疾病后，症状体征即可能消失。因此，心肌标志物检测结果的解读不能脱离临床背景。

（3）生物标记物联合检测：单一标志物的应用往往不能达到理想效果，无法全面评估心血管疾病的病因及病理生理变化。笔者认为针对不同心血管疾病合理地联合检测可有效提高灵敏度及特异度，全方位多角度进行心血管疾病管理。2017年ACC/AHA/HFSA《心力衰竭管理指南》推荐失代偿性心衰患者在入院时检测BNP/NT-proBNP和/或cTn基线值以明确预后，肯定了cTn和BNP/NT-proBNP联合应用的价值[68]。2020年《心力衰竭生物标志物中国专家共识》推荐检测cTn、BNP/NT-proBNP及肾功能标志物（如胱抑素C、UACR）用以预测心衰的发生（I类推荐）[48]。《急诊胸痛心血管标志物检测专家共识（2022）》建议针对急性胸痛的急诊患者，采用hs-cTn、BNP/NT-proBNP、D-二聚体（阴性结果排除肺血栓栓塞症及急性主动脉夹层）三项心血管标志物联合检测，同时与心电图、影像学等检查检测结果相结合以便对患者进行快速分类、鉴别诊断、危险分层、预后评估及治疗决策[69-71]。总之，心血管疾病致病机制复杂、影响因素众多，临床实践中需充分结合医务人员经验和来自系统化评价和合成的研究证据挖掘心肌标志物的需求及局限性，未来仍需有更多的循证医学证据支持指导心肌标志物的实际应用。

小结：随着心血管疾病发病机制的深入研究，新的更高特异度、灵敏度，同时可明确筛查、诊断、评定预后和治疗效果的心肌标志物的开发迭代仍是未来研究重点。积累循证医学证据，加强心肌标志物应用宣贯，建立快速合理的检测管理和诊疗路径将极大程度促进检验科、健康管理科、心内科等多科室的协同合作，充分发挥心肌标志物在心血管疾病的作用，实现从治到防的转化，助推心血管疾病防治关口前移。

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