D-二聚体检测在急诊临床诊疗中的应用价值
李倩，就职于北京大学深圳医院检验科，医学检验学士，毕业于四川大学，后在北京大学深圳医院规培三年，目前为急诊检验室组员，主要从事临床急诊医学检验及研究工作，兴趣方向为血栓与止血相关疾病，积极主张检验与临床进行沟通，通过沟通更大地发挥检验医学价值并使患者获益。
D-二聚体是急诊医师最常开的凝血检测项目之一，临床上可引起D-二聚体升高的常见疾病有静脉血栓栓塞症（包括肺栓塞和深静脉血栓）、DIC、主动脉夹层、心梗、房颤、恶性肿瘤、肾功能不全、严重感染以及肝病等，那么，D-二聚体是否在这些疾病中都具有较大的临床价值呢？D-二聚体只要阴性就能排除静脉血栓吗？这些问题让检验和临床都倍感迷惑，因此，全面了解D-二聚体的形成机制和检测原理，充分熟悉D-二聚体在各种疾病中的循证医学证据，才能更好地帮助急诊医师做出快速诊疗。
一、D-二聚体的形成机制及临床应用基础
D-二聚体在生成过程中，机体在生理或病理因素作用下激活凝血系统生成凝血酶，纤维蛋白原在凝血酶的作用下生成可溶性的纤维蛋白单体，纤维蛋白单体可自发聚合形成纤维蛋白多聚体并在活化的XIII因子的作用下形成交联的纤维蛋白，后者在纤溶酶的作用下生成D-二聚体。值得一提的是，纤溶酶可水解纤维蛋白原、纤维蛋白单体、纤维蛋白多聚体以及交联的纤维蛋白，形成纤维蛋白（原）降解产物（fibrin degradation products，FDP），而D-二聚体是交联纤维蛋白的特异降解产物，因此，理论上D-二聚体的含量应小于FDP。
通常情况下，D-二聚体在健康人（非孕期）正常生理状态下的外周血中仅微量存在。而血栓开始形成2h后即可在外周血中检测到D-二聚体水平的升高，其在人体内的半衰期约为7-8h[1]。结合上述D-二聚体的形成机制可知其生成是纤维蛋白形成和降解的过程，D-二聚体水平的升高提示体内高凝状态和继发性纤溶亢进。因此，传统上D-二聚体主要应用于静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的排除诊断和DIC的实验室诊断，近年来随着D-二聚体检测研究的不断深入，也可将其应用于VTE的抗凝治疗监测和某些疾病的疗效评估和预后判断。
二、D-二聚体的检测及其干扰因素
1. D-二聚体的定量检测方法包括双抗体夹心定量检测法（ELISA）、微粒凝集定量检测法、微粒凝集半定量检测法和床旁检测（POCT）。急诊检验常常面临的是起病突然、病情凶险或ICU的重症患者，因此要求D-二聚体的检测方法快速准确，若想使用D-二聚体检测结果排除VTE，我国卫生行业标准还要求选择的D-二聚体检测方法的敏感度应≥97%，阴性预测值应≥98%，且临界值（Cut-off值）水平检测结果的日间不精密度应≤7.5%[2]。在这里我们需区分两个概念—D-二聚体的参考区间和D-二聚体的临界值（Cut-off值）。前者全是用正常健康人做出的结果，其目的是区分正常健康人群和非正常健康人群。后者是用正常健康人群和VTE患者做出的结果，其主要用于中、低危人群VTE的排除诊断。例如某实验室D-二聚体的参考区间为（0-0.5mg/L），而其排除诊断VTE的临界值不一定就是＜0.5mg/L，对于试剂生产厂商提供的多中心研究得出的排除诊断临界值，每个实验室在使用前均应进行验证。此外，健康老年人、孕妇和围产期妇女的D-二聚体水平一般偏高，对这部分特定健康人群的参考区间和VTE排除诊断临界值都要进行验证。
2. 目前国内急诊检测D-二聚体一般选用操作简便、检测快速的微粒凝集定量检测法，其原理是基于微粒的透射/散射比浊法，因此引起血清颜色、浊度变化的因素如超过试剂说明书范围内的严重溶血、脂血和黄疸标本可能造成D-二聚体检测结果假性减低。同时微粒凝集定量检测法也是一种抗原抗体反应，因此某些患者体内高浓度的类风湿性因子、HAMA抗体（人抗鼠抗体）和EB病毒抗体等，可能会造成D-二聚体检测结果的假性升高。检验人员应充分了解本实验室D-二聚体检测方法的局限性和检测系统的抗干扰能力，这样在进行临床沟通时才能游刃有余。当怀疑D-二聚体检测结果为假阳性时，可通过加测FDP、对原血浆标本进行稀释或更换检测平台来进行验证。
三、D-二聚体（D-dimer）在急诊中的应用价值
现以急诊检验最常遇到的突发疾病为导向，结合国内外临床诊疗指南和相关文献简要阐述一下D-二聚体在这些疾病中的临床应用范围和诊断价值。
1. 急性肺栓塞（acute pulmonary embolism，APE）：D-二聚体用于中、低度临床可能性PE患者的阴性排除：2019年ESC/ERS《急性肺栓塞的诊断和管理指南》指出，对于低、中度临床可能性或不可能肺栓塞的门诊/急诊患者，推荐优先选择使用高敏试剂进行血浆D-二聚体检测，以减少不必要的影像学检查[3]，若这部分患者D-二聚体结果小于临界值，则可基本排除诊断PE。而对于高度临床可能性患者，则不推荐进行D-二聚体检查，因为即使进行高敏感度D-二聚体检查，一次正常结果并不能安全排除PE，而应该直接进行肺动脉造影（CTPA）等影像学检查来明确诊断。也就是说，D-二聚体结果小于临界值对PE的阴性预测价值很大，而D-二聚体升高对诊断PE意义不大。此外，D-二聚体对于PE的排除诊断临界值并不适用于所有人群，例如D-二聚体浓度会随着年龄的增加而上升，因此指南推荐对于年龄＞50岁的疑似PE患者，应调整D-二聚体临界值为（年龄×10ug/L)。
2. 深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）：D-二聚体用于低度临床可能性DVT患者的阴性排除：2018年《中国血栓性疾病防治指南》指出，对于Wells评分为临床低度可能的患者，D-二聚体小于临界值，可基本排除DVT[4]。
3. 急性主动脉夹层（acute aortic dissection，AAD）和急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）：（1）D-二聚体可用于AAD的阴性排除：2017年《主动脉夹层诊断与治疗规范中国专家共识》指出，D-二聚体在AAD患者中会呈现快速升高，可作为早期筛查AAD的指标。研究表明，发病24小时内，当D-二聚体达到临界值0.5mg/L时，其诊断AAD的敏感性为100%，特异性为67%，因此，高敏感度的D-二聚体检测可用于AAD的筛查和排除诊断[5]。（2）急性胸痛是急诊的常见症状之一，临床研究表明，D-二聚体联合cTnI可用于初步鉴别急性胸痛的病因，其区分AAD和AMI的灵敏度和特异度分别为93.18%和95.10%[6]。另有研究表明D-二聚体水平还可独立用于预测AMI患者复发心血管疾病的风险以及预后评估[7]。
4. 脑卒中（cerebral vascular accident，CVA）：CVA可分成出血性卒中（hemorrhage accident）和缺血性卒中（ischemic accident），两者临床表现类似，但治疗方法不同，缺血性脑卒中的最佳治疗时间窗仅数小时，因此急性缺血性脑卒中患者的快速评估对于决定能否进行溶栓治疗非常关键。2013年《“D-二聚体检测”急诊临床应用专家共识》里提到有研究表明D-二聚体不仅可区分缺血性脑卒中的类型，对脑卒中住院患者病死率的预测能力和出血性卒中早期神经损伤严重程度的评估都有较好的临床应用价值[8]。北京协和医院神经内科发表的一篇纳入1034名急性缺血性脑卒中受试者的文献[9]表明，血浆D-二聚体水平与急性缺血性脑卒中病因分型及急性期严重程度显著相关，并可能通过此相关性从而影响功能预后。血浆D-二聚体水平可用于预测缺血性脑卒中病因及急性缺血性脑卒中功能预后不良。
5. 弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）：临床DIC的辅助诊断，在2017年《弥散性血管内凝血诊断中国专家共识》中发布了适用于我国国情的DIC诊断积分系统（CDSS），虽然D-二聚体升高不能直接诊断为DIC，但其升高程度在该评分系统中占据重要地位，当D-二聚体检测结果为＜5mg/L时，积0分；5~＜9mg/L时，积2分；≥9mg/L时，积3分[10]。因此，D-二聚体越高，结合患者临床症状和其他实验室指标（血小板计数、PT、APTT和纤维蛋白原）诊断DIC的可能性就越大。此外，还有研究表明D-二聚体的升高水平还可用于区分DIC的类型。
6. 新冠COVID-19：（1）D-二聚体用于指导急诊早期就诊新冠患者的抗凝治疗：2023年《成人新型冠状病毒感染的急诊早期抗凝专家共识》提出，抗凝治疗是急诊早期就诊新冠患者的核心治疗措施，急诊早期就诊新冠患者应检测D-二聚体和FDP；D-二聚体≥5mg/L和/或FDP≥10mg/L即为重症状态；抗凝治疗可改善微循环，保护脏器多功能，预防PE和DVT。重型和危重型患者，在D-二聚体和FDP恢复正常后，可尝试停止抗凝。（2）D-二聚体用于指导急诊早期就诊新冠患者抗凝药物的选择：对于无抗凝禁忌证的轻型、D-二聚体轻微升高的中型患者，推荐给予低分子肝素抗凝治疗。对于原有接收基础口服抗凝治疗且无D-二聚体升高的患者，可继续口服原有抗凝药物，但当D-二聚体升高时，则建议停止原有口服抗凝药，改为低分子肝素或普通肝素抗凝。当急诊早期就诊新冠患者D-二聚体≥5mg/L、FDP≥10mg/L，且医疗单位能严密监测患者凝血功能时，则应选择普通肝素进行抗凝治疗[11]。
除此之外，还有研究表明，结直肠癌患者完全治愈性切除术后1周内D-二聚体水平对疾病复发具有较高预测价值；D-二聚体水平还可用于脓毒症的辅助诊断、病情严重程度分级以及预后评估等。综上所述，Ｄ-二聚体检测在急诊诊疗中的应用价值巨大，其可帮助急诊医师对多种疾病做出及时准确的诊断、鉴别诊断并提供最佳的治疗策略。而随着Ｄ-二聚体在临床的广泛应用和研究的不断深入，相信未来通过对Ｄ-二聚体连续、动态、多指标的联合监测，可达到个体精准化治疗监测的目的。
参考文献
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