遗传性共济失调症全基因组测序与诊疗分析
一、临床病历资料
1. 一般情况：患者，王某某，女，38岁，年轻女性。
2. 主诉：头部抖动2月，慢性病程。
3. 现病史：患者近2个月以来出现不自主头部抖动，伴有记忆力减退、嗅觉减退，伴有动作减慢、走路不稳，觉肢体僵硬，情绪紧张时抖动加重，休息及心情放松时可以好转，但不能完全缓解，睡眠状态不抖，上述症状逐渐加重，为进一步诊治，于2023年2月2日就诊，以“头部不自主抖动待诊”收入院。患者自发病以来，精神可、食欲、睡眠可，大小便正常，体重无明显变化。
4. 既往史：10+年前发作性头痛，每次持续1天左右，有时伴有恶心、呕吐、畏光、畏声，上午轻，下午重，精神紧张时加重，休息后可好转。曾就诊，未治疗，具体不详。考虑偏头痛？
5. 其他：余无特殊，个人史、婚育史、月经史、家族史无特殊。
6. 查体：Bp 144/82mmHg，神志清楚，言语流利，但声音发颤，计算力、记忆力、理解力大致正常，双侧瞳孔等大，直径约3.0mm，直接、间接对光反射灵敏，双眼球各向活动可，无复视、眼震，双侧额纹、鼻唇沟对称，伸舌居中，双侧咽反射存在，四肢肌力5级，肌张力适中，四肢腱反射（++），双侧巴氏征（-），双侧额面部及肢体痛觉对称，双侧指鼻试验、跟膝胫试验稳准，头部震颤，双手偶有震颤，颈软。
7. 辅助检查：（1）头颅MRI+DWI：未见明显异常。（2）脑电图：未见明显异常。（3）HOLTER：窦性心律不齐，间歇性一度房室传导阻滞。（4）心脏超声：未见明显异常。（5）血常规、肝肾功、电解质、叶酸、维生素B12、同型半胱氨酸、甲功、铜蓝蛋白、血清微量元素、OGTT、胰岛素释放未见明显异常。（6）血脂高：胆固醇6.18mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.8mmol/L。（7）腰穿：颅压170mmH2O。CSF无色透明。CSF白细胞2×106/L，红细胞0，氯126.9mmol/L，糖3.58mmol/L，蛋白0.286g/L。CSF抗酸、墨汁阴性。CSF+血清：自身免疫性脑炎抗体阴性。（8）量表评估：焦虑22分，抑郁15分，MoCA18分，MMSE20分。（9）基因检测：送检未一医学全基因组测序分析，结果待出。
8. 治疗方案：（1）服用艾地苯醌、瑞舒伐他汀。（2）头部不自主抖动：阿罗洛尔片10mg Po qd，有效但不佳，10mg po bid好转。（3）焦虑状态：舍曲林片、九味镇心颗粒、右佐匹克隆治疗有效。
9. 出院诊断：特发性震颤？焦虑状态，认知障碍，高脂血症。
图1. 患者初步诊断情况
二、全基因测序明确诊断
1. 未一医学WGS检测结果：先证者脊髓小脑共济失调8型ATXN8基因（CAG／TAG）n三核苷酸重复数为18／70次，一个等位基因正常（正常重复数参考值≤50次），另一个异常扩展（异常重复数参考值≥50次）。
表1. 先证者全基因组测序结果
2. 亲属验证结果：遵循先证者及家属意愿，通过PCR-毛细管电泳（FA）法对致病基因动态突变进行验证，结果显示先证者（27／109）、其父亲（27／108）、两个女儿（18／＞109、23/176）存在异常扩展，其母亲、两个弟弟及弟弟子女未见异常。
图2. 先证者家系验证结果
图3. 先证者家系谱图
3. 最终诊断：遗传性共济失调—脊髓小脑共济失调8型（SCA8）。
三、疾病概述
遗传性共济失调（Hereditary Ataxia，HA）是一大类具有高度临床和遗传异质性、病死率和病残率较高的遗传性神经系统退行性疾病，约占神经系统遗传性疾病的10%-15%。脊髓小脑共济失调（Spinocerebellar Ataxia SCA）是遗传性共济失调的主要类型，是一组由基因突变导致小脑、脑干、脊髓退行性变，以进行性运动协调功能减退、平衡失调为主要临床表现的神经系统遗传性疾病，患者多于中青年发病，其病理改变主要是脊髓、小脑和脑干的神经元变性脱失与胶质增生，临床特征为小脑性共济失调、构音障碍、眼球运动障碍、锥体束征、锥体外系表现、肌萎缩和痴呆等。
1. 临床表现：（见表2）
表2. 遗传性共济失调临床表现
2. 遗传模式与常见型别：SCA最初定义和经典类型SCA为常染色体显性遗传，因相应基因外显子（CAG）三核苷酸拷贝数异常重复扩增产生多谷氨酰胺（PolyQ）所致。后来也发现了常染色体隐性遗传、X连锁遗传和线粒体遗传（NARP、MERRF以及CoQ10缺乏）的类型，见表3、表4。目前已发现数十种SCA致病基因如表1，但还有部分类型未找到明确致病基因。
表3. 遗传性共济失调遗传模式
表4. 常见SCA型别对应基因、致病性扩增、蛋白、遗传模式、发病年龄、临床表现及MRI情况
其中，SCA8临床表现包括步态和肢体共济失调、扫描构音障碍，其特征是言语缓慢、眼球运动异常，同是也可能存在上运动神经元表现（腱反射亢进、痉挛状态和Babinski征），锥体外系体征（震颤、肌张力障碍和伴或不伴帕金森样特征），脑干体征（吞咽困难和咳嗽反射差），感觉神经病变（肢体远端感觉丧失和腱反射丧失），认知功能障碍等。但对于CTA/CTG（≥71-1300）变异类型的外显率＜100%，即并不是所有遗传了该扩增突变的人都会继续发展为该疾病，尽管家族中其他人可能也携带该基因变异，但患者可能是唯一出现该疾病症状的成员。
3. 基因检测策略：高度疑似SCA患者可优先进行相关基因动态突变的检测，对于FA法检测阴性的疑似遗传性共济失调患者，可进一步进行Panel或WES检测，对非动态突变引起的其他类型共济失调进行排查，如发作性共济失调（EA）和遗传性痉挛性共济失调（HSA）等。对于线粒体相关，需排查线粒体环基因变异。对于方向不明，条件允许者可行WGS检测，可一次性检测提示SNV、InDel、CNV、SV、内含子变异、动态突变、UPD等多种变异类型。
临床高度怀疑SCA：FA+NGS。
图4. 核基因相关变异推荐策略
无明确方向和／或怀疑线粒体相关共济失调：WGS、mtDNA全长测序+WES／Panel。
图5. 线粒体相关基因变异推荐策略
4. 鉴别诊断：应与其他遗传性及非遗传性因素所致的共济失调鉴别。（1）其他遗传性因素所致的共济失调：需通过基因诊断与遗传性痉挛性截瘫（HSP）复杂型鉴别。（2）非遗传性共济失调：包括非遗传性神经退行性共济失调及其他获得性共济失调。
前者主要包括多系统萎缩（MSA）、散发性成年起病型共济失调（SAOA），其中MPA-C型以往称为橄榄体-桥脑-小脑萎缩（OPCA），是鉴别的重点。
后者主要包括中毒性共济失调（酒精、药物、重金属等所致）、免疫介导性共济失调（多发性硬化、副肿瘤综合征等）、感染/感染后疾病（小脑脓肿、小脑炎等）、颅脑创伤、新生性疾病（小脑肿瘤、转移性肿瘤等）、内分泌代谢异常（甲状腺功能减退等）等（表5）。
表5. 共济失调鉴别诊断方案
5. 治疗：目前尚无能够完全阻止病情进展的方案，尚无有效的病因治疗，临床上仍以对症和支持治疗为主，许多药物治疗尚缺乏循证医学的证据，以临床经验治疗为主，主要目标是减轻症状、延缓病情进展，改善日常生活自理能力（表6）。
表6. 共济失调治疗方案
四、遗传咨询
1. 家系中患者做基因检测明确致病基因，有时需要家系成员做对照。
2. 具有遗传风险的家系成员在怀孕之前，检测是否携带致病突变，该类疾病的预防重点在于遗传咨询，产前诊断或胚胎植入前诊断是目前有效控制发病的最佳手段。
3. 常染色体显性遗传家系后代，未发病+未成年，不建议做基因检测。
4. 部分SCA患者没有明确家族史。
（1）父母发病以前因故死亡；
（2）父母为轻症患者或中间型患者，不自觉有病（经细致查体及基因检测可明确）；
（3）亲代与子代表型差异大，不被认为是同一疾病；
（4）患者为新发突变。
致谢：本案例由山西白求恩医院神经内科 张瑜 提供
参考文献
Thomas K, Caterina M, Henry LP. Spinocerebellar ataxia.Nat Rev Dis Primers. 2019 Apr 11; 5(1): 24.
Mitochondrial Ataxias: Molecular Classification and Clinical Heterogeneity. Neurol Int. 2022 Apr 2; 14(2): 337-356.
中华医学会神经病学分会神经遗传学组. 遗传性共济失调诊断与治疗专家共识[J]. 中华神经科杂志, 2015, 48(6): 459-463.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1138/
