噬血细胞综合征临床诊疗分析

王哲，副主任医师。现任河北省保定市第一医院检验科副主任；承德医学院内科学副教授。担任河北省保定市科技成果鉴定评审专家组成员，河北保定市医疗事故鉴定专家委员会委员，白求恩精神研究会检验医学分会细胞形态学检验诊断专业委员会常务理事兼常务委员，中国中西医结合学会检验医学专业委员会第一届形态学分析诊断专家委员会常务委员，中国中西医结合学会检验医学专业委员会第二届血液系统疾病实验诊断专家委员会委员，中国医学装备协会检验医学分会第二届临床检验装备学组委员，河北省检验医学诊断学会理事，河北省血液系统疾病检验诊断专业委员会常务委员兼秘书，河北省中医药学会检验医学分会常务委员，河北省中西医结合学会检验医学专业委员会常务委员。

噬血细胞综合征（HLH），是由遗传性或获得性免疫功能异常导致的以病理性炎症反应为主要特征的临床综合征。患者持续性发热、肝脾肿大、血细胞减少和骨髓、肝、脾、淋巴结组织中发现噬血现象为主要临床特征。HLH病程凶险，进展迅速，未经诊疗中位生存期多小于2个月。由于其病因及临床多样，极易误诊，因此，快速准确诊断HLH对患者预后及生存有重要意义。现对本院确诊并及时救治成功的噬血细胞综合征（HLH）一例患者进行分析。

患者老年女性，77岁，主因发热7天入院。在一周前该患者无诱因发热伴心悸。查体：T：39.5℃，P：122次/分，R：20次/分，BP：105/67mmHg，神清，精神差，颜面及眼睑水肿，双肺呼吸音稍粗，心音低钝，心率122次/分，律齐，腹软，无压痛、反跳痛，肝脾未触及，双下肢无水肿。血常规：白细胞:4.41×109/L，血红蛋白：107g/L↓，血小板：62×109/L↓，中性细胞比率:76.7%，淋巴细胞比率:13.6%，超敏C反应蛋白:260.43mg/L↑，血沉：105mm/h↑，谷丙转氨酶：67U/L↑，谷草转氨酶：148U/L↑，甘油三酯：3.61mmol/L↑，血清铁蛋白：3953ng/ml↑。胸部CT示：支气管炎，心包积液、胸腔积液、右侧腋下多发肿大淋巴结。

为明确诊断，次日行骨髓象检验：骨髓增生明显活跃, 可见胞体大小不等，核扭曲，染色质粗糙，分类达7.5%且异质性明显的淋巴瘤细胞；同时骨髓组织伴有噬血细胞异常增多（如下图1）。

图1. 骨髓象诊断：淋巴瘤侵犯骨髓（LBMI）合并噬血细胞综合征（HLH）

后续患者骨髓流式细胞术提示：1.14%异常表型的B淋巴细胞；可溶性白介素2受体（sIL-2R/sCD25）异常升高：19353.00U/mL↑，右腋下淋巴结组织病理学：符合弥漫大B淋巴瘤。

综合临床及实验室检查，该患者最终确诊：弥漫大B淋巴瘤继发噬血细胞综合征。临床及时应用依托泊苷（VP-16）联合激素治疗后，该患者体温已恢复正常，目前病情相对平稳。

噬血细胞综合征（HLH）的本质：是一种遗传性或获得性免疫调节功能异常而导致的严重炎症反应综合征。主要由淋巴细胞、单核细胞和吞噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞因子，引起的一系列“炎症风暴”。继发性噬血细胞综合征又以非霍奇金淋巴瘤和EB病毒相关感染较多见，经研究证实，既往临床进展迅速，病死率极高的罕见血液系统肿瘤--“恶性组织细胞增多症（恶组）”，实质多是非霍奇金淋巴瘤继发噬血细胞综合征所致。

而噬血细胞综合征（HLH）和淋巴瘤侵犯骨髓（LBMI）的准确诊断，一直是实验室诊断工作中的难点。在骨髓及组织中出现噬血现象即吞噬正常血细胞的巨噬细胞异常增殖，是诊断噬血细胞综合征（HLH）重要指标之一。噬血现象虽然并不是诊断HLH的充分必要条件，但依然有重要诊断价值，在淋巴瘤患者组织中发现噬血现象高度提示合并发生HLH的可能。

诊断噬血细胞综合征另一重要实验室指标是血清铁蛋白，铁蛋白数值≥500μg/L是判断HLH的阈值，据文献报道：成人HLH患者血清铁蛋白中位数为2793μg/L，儿童血清铁蛋白＞10000μg/L对HLH的诊断的敏感性、特异性均超过90%；因此疑诊病例应首先检验血清铁蛋白水平，同时应动态监测外周血细胞减少，甘油三酯升高和（或）纤维蛋白原降低的程度，综合骨髓形态学等临床及实验室数据做出准确的诊断（图2）。

图2. 噬血细胞综合征（HLH）诊断流程与标准

2004年国际组织细胞协会修订了噬血细胞综合征（HLH）的诊断标准，符合以下两条标准中任何一条可诊断HLH：（1）分子诊断符合HLH：存在目前已知的HLH相关致病基因。（2）符合以下8条指标中的5条或以上：① 发热：体温＞38.5℃，持续＞7d；② 脾大；③ 血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白＜90g/L（＜4周婴儿，血红蛋白＜100g/L），血小板＜100×109/L，中性粒细胞＜1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；④ 高甘油三酯（triglyceride，TG）血症和（或）低纤维蛋白原血症：甘油三酯＞3mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原＜1.5g/L或低于同年龄的3个标准差；⑤ 在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结中发现噬血现象；⑥ NK细胞活性降低或缺如；⑦ 血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500μg/L；⑧ sCD25（可溶性白细胞介素-2受体）升高。