头孢类药物抗感染治疗致凝血功能异常一例分析

一、患者诊疗过程

凝血岗位同事发现一患者凝血功能异常，PT 29.8s延长、INR 2.47升高、APTT 166.9s明显延长、TT 21.7s正常、FIB 1.45g/L降低、DD 5.61mg/L升高。APTT危急值引起检验科医生注意。

 1. 第一步：当天凝血项目质控结果在控，排除了试剂和仪器等原因导致的结果异常。

 2. 第二步：查看了该标本状态，没有存在凝固、标本量不足、溶血等方面，排除了标本不合格导致的凝血功能异常。

 3. 第三步：发现标本血浆占比升高，于是查看了血常规结果，HCT结果明显降低，血红蛋白明显下降，考虑患者严重贫血或者标本稀释可能。

查看了血红蛋白监测图，发现在4月11日血红蛋白结果突然下降至35g/L，4月13日上升到98g/L，之后一直在50-80g/L之间，属于中重度贫血状态。

跟临床沟通，得知患者4月11日手术，输注悬浮红细胞6U，4月12日输注悬浮红细胞6U，4月19日输注悬浮红细胞1.5U，4月29日输注悬浮红细胞2U，5月1日输注悬浮红细胞1.5U，回顾查看了输血输液记录，整个过程中，患者输注血小板2U，冷沉淀9U，血浆700ml，其中4月11日术中输液约5000ml，失血约2500ml。手术当天有输血输液过多导致血液稀释的可能。

为了确认患者是不是单纯输液导致的凝血功能异常，于是回顾查看这段时间监测凝血功能结果，发现APTT最高166.9s，APTT参考范围是21.1-36.5s。

在4月11日、13日、14日凝血功能出现明显异常，其他多数时间都是异常升高状态。4月11日输注血浆600ml，冷沉淀9U。4月12日输注血浆200ml，冷沉淀3U。由于APTT一直处于升高状态，引起关注。

 4. 第四步：考虑患者是不是肝脏疾病导致凝血功能紊乱，查看了患者肝功能结果正常，排除了因肝功能异常造成的凝血因子产生不足导致的凝血结果异常，那又是什么原因引起的呢？查看了其他凝血项目监测情况。

PT最高34.4s，PT参考范围是9.8-13.2s。在4月11日凝血功能出现明显异常，其他时间一直在异常升高范围。

INR最高2.83，INR参考范围是0.8-1.2。在4月11日凝血功能出现明显异常，其他时间一直在异常升高范围。

FIB最低1.31g/L，FIB参考范围是2.00-4.00g/L。4月11日、18日结果处于低谷状态，4月14日输注纤维蛋白原。

患者TT结果4月13日、14日稍微升高，其他时间没有明显异常，参考范围是13-25s。

DD最高25.65mg/L，DD参考范围是0-0.55mg/L,结果一直处于异常高值状态。

 5. 第五步：考虑可能是患者用药造成的。首先，PT、APTT同时延长最常见的用药就是应用华法林，但是应用华法林后是最先反映到PT的延长上，当应用华法林时，PT延长的程度是高于APTT的，但是该患者APTT延长的程度比PT的明显，排除了患者使用华法林。

接下来考虑是否使用了肝素，但是由于在PT的试剂中会有一定的抗肝素物质（说明书可见抗肝素的浓度），因而在实际反应过程中，APTT的延长要比PT延长的更为明显，并且TT也会延长，但是该患者TT结果正常，这与患者实际情况不太相符，也排除了患者使用肝素。

最后，改变了思考的方向，凝血过程主要与血管壁、凝血因子和血小板有关。凝血是身体自身的保护机制，也具有修复受损血管的功能。那么为什么患者凝血功能出现紊乱呢？

详细查看其他检验结果发现，患者做过剖腹探查+胆囊切除+胆总管切开取石术+胆总管T管引流管手术，病理检查提示胆囊壁各层见大量中性粒细胞弥漫浸润，并炎性水肿及纤维素性渗出。诊断意见为急性化脓性胆囊炎。

二、患者病历资料回顾分析

 1. 现病史：患者男，76岁，气促伴意识改变2天。患者儿子代诉，患者昨日开始出现气促，心率快，伴乏力，无发热，无腹泻，昨日呕吐胃内容物1次，家庭自测血压收缩压90mmHg，考虑胃肠炎，自行服用肠炎宁、康泰克等，症状似有缓解，今日仍乏力，精神较差，气促明显，胃口一般，4月10日下午呼120接来我院，查血常规提示：WBC20.21×109/L，NEU89.8%；CRP191.48mg/L；血气分析：BE-12.4mmol/L，Lac9.3mmol/L，予头孢地嗪抗感染及液体支持治疗，夜间患者气促加重，伴昏睡，烦躁，故收入ICU继续治疗。

 2. 既往史：2016年脑梗死病史，行介入手术取栓及支架植入，术后阿司匹林、氯吡咯雷抗血小板，近2-3年因皮下出血等，予停用；曾有3次脑梗死病史，现遗留右侧肢体乏力、失语，无法沟通交流有糖耐量异常病史，未服用药物。有高血压病史多年，考虑高血压病3级，极高危，服用琥珀酸美托洛尔47.5mg qd，血压控制在120/60mmHg。有冠心病病史，平时无气促，无胸闷痛。15年前直肠肿瘤手术史，具体不详；前列腺电切术手术史。

患者入院当天有使用头孢地嗪抗感染。考虑为患者使用头孢类抗生素引起的获得性凝血功能异常。药源性血小板减少症、凝血功能紊乱是头孢类药物不良反应中最严重的一种血液学毒性反应。

查看了血常规检验提示血小板极度降低，在4月11日手术当天下降明显，只有2×109/L，4月16日前一直处于极度降低状态。4月14日输注机采血小板1U，4月18日输注机采血小板1U，5月2日输注机采血小板1U。

继续回顾查看患者其他检验项目，发现患者4月15日痰真菌培养，结果提示白色假丝酵母，药物5-氟胞嘧啶、氟康唑、两性霉素B、伊曲康唑、卡泊芬净、米卡芬净、伏立康唑均敏感。

5月3日血培养，发现鲍曼不动杆菌复合群，而且是耐碳青霉烯类药物的鲍曼不动杆菌复合群。

5月5日痰培养，发现耐碳青霉烯类药物的鲍曼不动杆菌复合群，只有复方新诺明敏感，其他耐药。

再详细回顾查看患者诊疗过程，看看医生用药情况和有无特殊处理。

 20220410：在入院当天就使用了头孢地嗪抗感染。

 20220413：患者血性痰，考虑与血小板减少、凝血时间延长有关，加强凝血因子补充。

 20220414：纤维蛋白原静滴补充纤维蛋白原促进止血，加用奥硝唑抗厌氧菌。输注机采血小板1U。

 20220418：奥硝唑、美罗培南、伏立康唑三联抗感染。输注机采血小板1U。

 20220426：停用美罗培南，予奥硝唑、头孢哌酮、伏立康唑三联抗感染。

 20220429：头孢哌酮他唑巴坦、奥硝唑及伏立康唑抗感染。输注悬浮红细胞2U。

患者诊断：（1）脓毒症休克、多器官功能衰竭；（2）细菌性肺炎；（3）真菌性肺炎；（4）泌尿系感染；（5）胆总管结石伴化脓性胆管炎；（6）脑梗死后遗症；（7）高血压病3级极高危；（8）糖耐量异常；（9）冠状动脉粥样硬化性心脏病；（10）前列腺增生术后；（11）双肾多发囊肿；（11）血行感染。

患者一方面是手术中失血过多、输液过多稀释血液导致凝血功能一过性异常，另一方面是患者在抗感染过程中使用头孢类药物导致凝血功能长时间异常，更重要的是头孢类药物与抗真菌类药物联合使用，增加了凝血功能异常发生的风险。

三、病例分析

手术后患者血气提示代酸，予碳酸氢钠注射液纠酸；心衰指标增高，予呋塞米注射液利尿减轻心脏负荷。患者予美罗培南、奥硝唑抗感染及伏立康唑抗真菌，爱普拉唑护胃，西医予头孢曲松他唑巴坦抗感染。积极输红细胞、血小板、纤维蛋白原等补充血容量，改善凝血，补充凝血物质，促进止血。

使用头孢类药物致维生素K合成减少，使依赖维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等水平降低，而PT相关的凝血因子有：VII，APTT相关的凝血因子有：VIII、IX、XI、XII，TT相关的凝血因子有：I、II、V、X，因此头孢类药物对凝血功能有影响。该患者出现血性痰，应该及时停用头孢类抗生素。

药源性血小板减少症、凝血功能紊乱是头孢类药物不良反应中最严重的一种血液学毒性反应。（1）头孢菌类药物可作为半抗原，进入机体后形成抗原-抗体复合物，非特异性地吸附在血小板表面并破坏血小板，导致其数量急骤减少从而诱发出血。（2）其分子中带有N-甲基硫四氮唑侧链基团的头孢菌素，由于结构与谷氨酸相似，可直接干扰维生素K参与谷氨酸的γ-羧化反应，使依赖维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等水平降低，引起血小板减少、凝血因子生成障碍。（3）头孢类抗生素可抑制寄生于肠道内正常菌群（如肠杆菌及脆弱拟杆菌），从而导致维生素K合成减少，使凝血功能异常的风险增加，另外过度使用抗生素也会增加体内真菌感染。

如何处理头孢类抗生素所引起的凝血功能异常？对于轻、中度凝血功能异常患者，需要立刻停用头孢类药物，以免出现更为严重凝血功能障碍或出血，同时更换其他对凝血功能影响较小的药物；对于严重凝血功能障碍的患者，可使用糖皮质激素、人免疫球蛋白、输注血小板或进行血浆置换；出血量大时应及时给予输血。

哪些药物与头孢类药物联用会增加凝血功能异常发生的风险？质子泵抑制剂、华法林、氨基糖苷类药物、甲硝唑、氟喹诺酮类药物、非甾体抗炎药、银杏叶提取物、丹参等与头孢类药物联用，都有可能会增加凝血功能异常发生的风险，均应慎用。