NIH首证：β-HPV直接导致免疫功能低下人群患皮肤癌

         分享一则来自美国国立卫生研究院（NIH）的重磅研究!该研究结果于2025年7月30日发表在顶级期刊《新英格兰医学杂志》，彻底颠覆了我们以往对皮肤人乳头瘤病毒（HPV）在皮肤癌中角色的认知，尤其对免疫功能低下人群的诊断和治疗意义非凡。

         NIH的研究人员首次证实，当特定免疫细胞功能异常时，一种常见于皮肤上的人乳头瘤病毒（HPV）可直接导致一种名为皮肤鳞状细胞癌（cSCC）的皮肤癌。cSCC是美国乃至全球最常见的癌症之一。此前，科学界对HPV在皮肤癌中的角色一直存在误解，科学家认为HPV仅仅是促进了由紫外线辐射(通常是cSCC的主要诱因)引起的DNA突变的积累，而非“真凶”。

         这一发现可能彻底改变我们对免疫功能低下人群cSCC发生发展的认知，进而影响其治疗策略，NIH下属国家过敏和传染病研究所（NIAID）的Andrea Lisco医学博士表示，其研究表明，可能存在更多患有侵袭性cSCC的患者存在潜在免疫缺陷，他们可能受益于针对免疫系统的治疗。

         这里给大家科普一下HPV家族，HPV有多种不同类型，每种类型倾向于感染身体特定组织和部位的细胞。主要存在于皮肤上的HPV类型，即β-HPV，通常被认为是皮肤微生物群的良性成员，它们通常不会整合入皮肤细胞的DNA，这与α型HPV形成对比，后者已知会整合入粘膜细胞DNA并直接导致生殖器、肛门、头颈部的癌症。

         NIH的研究人员在一名34岁女性患者身上发现了这一现象。该患者因前额复发性cSCC到NIH临床中心进行评估和治疗，她曾接受过多次手术和一轮免疫治疗尝试切除或杀死肿瘤，但肿瘤反复复发。医生认为，这可能是由于遗传性DNA修复缺陷（无法修复紫外线辐射引起的DNA损伤）以及T细胞功能障碍所致，该肿瘤是该女性所患多种逐渐恶化的HPV相关疾病之一。通过复杂的基因分析，NIH研究人员发现一种β-HPV已整合入该女性患者已形成的肿瘤细胞DNA中，并在其中大量产生病毒蛋白。这与主流理论相悖，即β-HPV仅促进cSCC的形成而不整合到细胞DNA，且在维持癌症方面不起作用。对该女性患者细胞的进一步基因分析显示，其细胞完全有能力修复紫外线辐射造成的DNA损伤，这表明病毒本身导致了cSCC。

         为理解β-HPV为何能整合到该女性患者的皮肤细胞DNA并在其中不受控制地增殖，研究人员对其遗传性免疫缺陷进行了研究。他们发现，她的基因突变极大地阻碍了T细胞对β-HPV感染皮肤细胞做出反应而激活。这表明免疫缺陷本身是导致该女性患者HPV相关疾病(包括前额的β-HPV相关cSCC）恶化的原因，而治疗这一缺陷可能治愈所有疾病。据此，NIH研究人员制定了个性化方案，为该女性患者进行干细胞移植，用健康的T细胞替换其缺陷T细胞。因为她在治疗开始前就已处于免疫功能低下状态，该过程需要极其谨慎，最终移植顺利进行，未发生并发症。此后，她的所有HPV相关疾病，包括复发性、侵袭性cSCC均得以解决，且在移植后三年多的时间内未再复发。这证实了该女性的遗传性疾病导致其T细胞无法有效抑制β-HPV，从而使病毒得以直接引发并维持cSCC。

         这项研究的价值远不止是个案的成功，它揭示了一个具有普遍意义的机制。“这一发现及其成功结果的实现，离不开病毒学家、免疫学家、肿瘤学家和移植专家在NIH临床中心平台上的通力合作”。Lisco博士表示，“这一发现提示，其他T细胞应答缺陷的人也可能容易患上由β-HPV直接引起的癌症”。

         这项研究给我们检验医学领域也带来重要启示，对于患有复发性、侵袭性cSCC的患者，应高度警惕是否存在潜在的免疫缺陷，同时更深入的HPV分型检测可能有助于明确病因和指导个体化治疗，对于确诊由免疫缺陷导致β-HPV相关cSCC的患者，除了传统的手术、放疗等，针对免疫系统的重建或调节（如本例的干细胞移植）可能成为根治的新希望。

来源：NIH News Releases