抗磷脂综合征在心血管系统中的临床表现及特点
张文豪，武汉亚洲心脏病医院检验科检验技师，硕士研究生，主要研究方向：自身免疫疾病的实验室诊断。
曹树正，副主任技师， 武汉亚洲心脏病医院检验科免疫组组长，主要从事于临床免疫学检验，从事检验工作24年。发表相关学术论文多篇。
抗磷脂综合征（antiphospholipid antibodies syndrome，APS）是一种系统性自身免疫性疾病，其特征是在持续存在抗磷脂抗体（aPL）的患者中出现动脉、静脉或微血管血栓，不良妊娠或非血栓表现。抗磷脂抗体主要包括三种，狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LA），IgG/IgM抗心磷脂（anticardiolipin，aCL）抗体以及抗β2-糖蛋白1（anti-β2-glycoprotein I，anti-β2GPI）抗体，APS患者体内常持续存在其中一种或多种。APS以动脉、静脉、小血管反复性血栓事件、复发性自然流产等为主要特征，并常伴有抗磷脂抗体中度或高度阳性。抗磷脂综合征最为突出的表现为血管性血栓的形成，其病理特点为非炎性，节段性阻塞性血管病变。由于APS患者全身各个系统均可能受累，APS的临床表现复杂多样，除了血栓和妊娠并发症外，相关临床表现还包括皮肤溃疡、血小板减少、溶血贫血，心脏瓣膜病和肾病等。
APS患者以女性多见，女:男为9:1，好发于中青年。年龄小于45岁的不明原因卒中患者中25% aPLs阳性，反复静脉血栓患者14% aPLs阳性，反复妊娠丢失的女性患者中15~20% aPLs阳性。但由于临床认识不足，APS患者平均延误诊断时间达到2.9年[1]。据国外研究统计估计，APS的发病率约为每10万人每年5例新发病例，患病率约为每10万人每年40-50例[2]。
一、APS分类标准
最新的美国风湿病学会（ACR）和欧洲风湿病学会（EULAR）共同制定的APS分类标准于2023年发布，分类标准包括入选标准：至少满足一个临床标准，且在发生该临床事件的三年以内至少一种aPL阳性；附加加权标准：6个临床领域（大血管静脉血栓、大血管动脉血栓、微血管、产科、心脏瓣膜和血液学）和两个实验室领域【狼疮抗凝物（LA）测定及固相ELISA测定（IgG/IgM抗心磷脂抗体和/或IgG/IgM抗β2糖蛋白I抗体）】。在临床和实验室领域分别累积至少3分的患者被归类为APS。（见表1）该分类标准的特点是通过对单个项目进行加权的方式，将诊断APS的特异性最大化。新的APS标准与2006年修订的札幌分类标准相比，特异性为99% vs. 86%，敏感性为84% vs. 99%[3]。
临床上诊断APS患者首先至少满足一个临床标准，且该事件发生在三年以内，同时aPL阳性。只有满足以上标准后再使用附加的标准计算权重。还需注意的是，每个领域仅计算最高权重标准，若能够用与APS可能性相当或更大的其他事件解释时，分数则不计入总分。
ACR/EULAR版的APS分类标准对实验室标准也进行了更新。针对aPL检测，新的分类标准认为，LAC试验和解释应遵循国际血栓与止血学会（ISTH）指南，且当在无法进行重复检测时，单次LAC阳性可能具有相关性应纳入考虑。
新的分类标准还建议：（1）aCL/aβ2GPI的ELISA检测阳性结果应包括“中度”和“高度”阳性；（2）IgG aCL和IgG aβ2GPI阳性应联合评估；（3）IgG和IgM同型不联合评估。
因此，在实验室标准方面，新的APS分类标准在以下方面进行了更新：（1）根据不同的域和权重对单、双和三重aPL阳性进行量化；（2）将aCL/aβ2GPI IgG和IgM的同型分别评估，以避免将具有孤立性aCL/aβ2GPI IgM同型与具有aCL/aβ2GPI IgG同型的患者纳入相同的研究中；（3）定义大多数研究者认为与临床相关的两个aCL/aβ2GPI阳性水平（中度和高度）。
二、APS的心血管系统表现
ACR/EULAR版的APS分类标准将6种APS的主要临床表现纳入了临床标准，包括静脉血栓事件、动脉血栓事件、微血管病变、病理妊娠、心脏瓣膜病变、血小板减少。由此可见APS与心血管疾病之间关系密切，心脏作为APS的重要靶器官之一，临床上约40% APS患者具有心血管系统表现。因此，了解APS的各类心血管疾病表现对APS患者的诊治以及心血管风险防范有着重要意义。
1. 瓣膜病变：APS患者的瓣膜病变（Heart valve disease，HVD）定义为在没有风湿热或感染性心内膜炎病史的情况下存在瓣膜病变和/或中度至重度瓣膜功能障碍[4]。瓣膜病是APS最常见的心脏损害表现。据研究显示心脏瓣膜疾病可在10%至60%的APS患者中检测到（受不同检测评估方式影响），患有狼疮的APS患者出现心脏瓣膜问题的风险可显著增高[5]。约5% APS相关心脏瓣膜病变的患者可能会发展成心力衰竭。aPL相关瓣膜病变的临床表现主要包括瓣膜整体增厚、瓣叶近、中部局限性增厚、瓣膜硬化、瓣膜不规则的结节或者赘生物以及瓣膜中、重度功能异常。瓣膜病变的受累部位以二尖瓣最为常见，其次为主动脉瓣。当心脏瓣膜出现赘生物时，还可能会出现非细菌性血栓性心内膜炎（Libman-Sacks）的临床表现[6]。有相关研究调查表明大约30%的APS患者患有Libman-Sacks心内膜炎[7]。APS患者的瓣膜病变在早期可无明显症状及相关体征，发现时往往已经出现严重损害。目前具体发病机制尚不明确，可能由于受累瓣膜在免疫复合物沉积损伤基础上继发形成纤维素-血小板栓子导致。
感染性心内膜炎与aPL同样存在一定关系。有研究显示，aPL对IE患者血栓事件存在影响。在患感染性心内膜炎时，aCL阳性的患者脑栓塞发生率显着高于aCL阴性患者。β2GP阳性组脑栓塞发生率显着高于β2GP I阴性组，经回归分析显示，β2GP I、aCL是感染性心内膜炎患者脑栓塞的两个独立危险因素[8]。
2. 心腔内血栓形成：APS患者还有心腔内血栓形成病例的报道，虽然此类病例很少，只有个例，但其却非常重要并有潜在致命风险。心腔内血栓形成引起的多系统表现包括深静脉血栓形成、肺栓塞、脑卒中、充血性心力衰竭、周围动脉缺血、多动脉或静脉栓塞，有些患者也可无任何临床症状。曾接受过瓣膜置换术以及瓣膜形态异常的APS患者，更易发生心腔内血栓形成。对心腔内血栓形成的患者，不管以前是否有血栓栓塞事件，都应怀疑有APS可能，因为心腔内血栓形成可能比APS的其他临床表现更早出现。临床中，对于出现心腔内血栓而没有心脏基础疾病的年轻患者，应积极筛查aPL。
3. 心肌梗死：aPL能与氧化型低密度脂蛋白胆固醇以及氧化型低密度脂蛋白胆固醇-β2GP I复合物的抗体位点相结合。这一过程促使巨噬细胞通过清道夫受体摄取氧化型低密度脂蛋白胆固醇增加，促使巨噬细胞向泡沫细胞转化[9]。已有研究表明，在APS中，aPL抗体诱导内皮细胞损伤所导致的内皮细胞功能紊乱以及持续的炎症反应应答与颈动脉内膜-中膜厚度增加相关，并导致心血管事件风险增加，多项临床研究显示循环aPL抗体介导的动脉粥样硬化加速[10, 11]。
这与未患APS患者相比，APS患者支架置入术的效果较差，靶血管再狭窄的发生率较高，并更容易发生复发性心肌梗死以及支架内血栓形成。APS导致AMI的患者平均年龄为41岁，也明显低于AMI患者的典型平均年龄（62-68岁）[12]。
在aPL中，LA最常见，其次是aCL和抗β2GP I。有相关文献报道LA的存在显著增加了心肌梗死的风险，在aCL和抗β2GP I抗体中，IgG同型的存在似乎与心肌梗死的高风险相关[13]。一项大型多中心人群病例对照研究显示，LA是与冠状动脉闭塞最相关的aPL实验室参数。
在许多APS相关的心肌梗死患者中，未发现明显的冠状动脉粥样硬化的冠状动脉血栓形成。这类病例被称之为“非阻塞性冠状动脉心肌梗死”（MINOCA）。最新研究表明MINOCA患者表现出高患病率的血栓性疾病，特别是APS[14]。冠状动脉血栓形成是此类心肌梗死的主要原因，但也可能涉及冠状动脉痉挛和自发性冠状动脉夹层。脑室内血栓形成也被描述为与APS相关的心脏表现[15]。
4. 肺动脉高压：aPL阳性相关的最常见的肺部受累是肺栓塞（PE），APS患者在病程中患肺栓塞风险较高，且复发风险也非常高。APS相关的肺栓塞经常导致慢性血栓性肺动脉高压（CTEPH），这是APS常见的非辦膜性心脏表现。最近的一项研究估计，APS中CTEPH的患病率为3.8%，原发性和继发性APS的患病率分别为5.4%和0.6%[16]。许多不同的机制都可能导致CTEPH的发生，下肢静脉的复发性血栓，原位血栓形成，右心腔的栓塞以及免疫介导的肺血管损伤所导致的血管重塑等都可能导致CTEPH的发生。还有研究表明，CTEPH与aCL之间存在一定关联，75%的CETPH患者存在至少一种血栓形成困素，aPL最为常见，在其中50%的病例可见，LAC和IgG型aCL是最常见的异常[17, 18]。
伴有肺动脉高压的APS患者在查体时可能表现为左胸骨旁抬高，第二心音因肺成分而加重，肺动脉瓣和三尖瓣反流，分别产生全收缩期和舒张期杂音。在晚期病例中，体征表现为颈静脉压升高，肝肿大，腹水，周围水肿，四肢冰凉，而通常没有喘息声。组织病理学结果包括内膜和中膜增厚，丛状病变，血管周围炎症（cd68+巨噬细胞，cd14+单核细胞，树突状细胞，T淋巴细胞群增加，FoxP3细胞数量减少），EC样细胞增殖，血管内皮生长因子（VEGF），VEGF受体和缺氧诱导因子（HIF）-1α上调[19]。
三、总结与分析
APS患者存在内皮功能障碍、内皮增殖和内膜增生加速、动脉粥样硬化、血小板活化、炎症产物分泌和凝血纤溶失调等。因此，这些患者发生心血管并发症的风险增加[9]。在无自身免疫性疾病的患者中，6%的妊娠并发症患者、10%的深静脉血栓患者、13%的脑卒中患者和11%的心肌梗死患者的aPLs阳性[20]。aPLs阳性患者并不少见，然而，由于临床认识不足，未能将部分病人的临床症状与APS联系起来，延误诊治。了解APS相关的心血管临床表现能够帮助更全面地认识APS，为相关检查工作以及诊疗提供帮助。
参考文献
赵久良, 沈海丽, 柴克霞, et al. 抗磷脂综合征诊疗规范 [J]. 中华内科杂志, 2022, 61(9):1000-1007.
Dabit JY, Valenzuela-Almada MO, Vallejo-Ramos S, et al. Epidemiology of antiphospholipid syndrome in the general population [J]. Current rheumatology reports, 2022, 23(12): 85.
Barbhaiya M, Zuily S, Naden R, et al. The 2023 ACR/EULAR antiphospholipid syndrome classification criteria [J]. Arthritis & rheumatology (Hoboken, NJ), 2023, 75(10): 1687-1702.
Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (aps) [J]. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH, 2006, 4(2): 295-306.
Erdogan D, Goren MT, Diz-Kucukkaya R, et al. Assessment of cardiac structure and left atrial appendage functions in primary antiphospholipid syndrome: A transesophageal echocardiographic study [J]. Stroke, 2005, 36(3): 592-596.
Kolitz T, Shiber S, Sharabi I, et al. Cardiac manifestations of antiphospholipid syndrome with focus on its primary form [J]. Frontiers in immunology, 2019, 10(941.
Galve E, Ordi J, Barquinero J, et al. Valvular heart disease in the primary antiphospholipid syndrome [J]. Annals of internal medicine, 1992, 116(4):293-298.
Selton-Suty C, Maigrat CH, Devignes J, et al. Possible relationship between antiphospholipid antibodies and embolic events in infective endocarditis [J]. Heart (British Cardiac Society), 2018, 104(6): 509-516.
Polytarchou K, Varvarousis D, Manolis AS. Cardiovascular disease in antiphospholipid syndrome [J]. Current vascular pharmacology, 2020, 18(6): 538-548.
Corban MT, Duarte-Garcia A, McBane RD, et al. Antiphospholipid syndrome: Role of vascular endothelial cells and implications for risk stratification and targeted therapeutics [J]. Journal of the American College of Cardiology, 2017, 69(18): 2317-2330.
Gacoń J, Przewłocki T, Podolec J, et al. Prospective study on the prognostic value of repeated carotid intima-media thickness assessment in patients with coronary and extra coronary steno-occlusive arterial disease [J]. Polish archives of internal medicine, 2019, 129(1): 12-21.
Nevras V, Milaras N, Katsioulis C, et al. Acute coronary syndromes in antiphospholipid syndrome-above suspicion: A systematic review [J]. Current problems in cardiology, 2023, 48(3): 101503.
Di Minno MND, Emmi G, Ambrosino P, et al. Subclinical atherosclerosis in asymptomatic carriers of persistent antiphospholipid antibodies positivity: A cross-sectional study [J]. International journal of cardiology, 2019, 274(1-6).
Ramjas V, Jain A, Lee RDM, et al. Unraveling the association between myocardial infarction of nonobstructive coronary arteries and antiphospholipid syndrome [J]. Cureus, 2021, 13(8): e17002.
Lóczi L, Kappelmayer J, Tarr T, et al. Antiphospholipid syndrome and the risk of myocardial infarction: Current evidence and uncertainties [J]. Kardiologia polska, 2020, 78(1): 6-14.
Rosen K, Raanani E, Kogan A, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension in patients with antiphospholipid syndrome: Risk factors and management [J]. The Journal of heart and lung transplantation : the official publication of the International Society for Heart Transplantation, 2022, 41(2): 208-216.
Parthvi R, Sikachi RR, Agrawal A, et al. Pulmonary hypertension associated with antiphospholipid antibody: Call for a screening tool? [J]. Intractable & rare diseases research, 2017, 6(3): 163-171.
Zuily S, Wahl D. Pulmonary hypertension in antiphospholipid syndrome [J]. Current rheumatology reports, 2015, 17(1): 478.
Maioli G, Calabrese G, Capsoni F, et al. Lung disease in antiphospholipid syndrome [J]. Seminars in respiratory and critical care medicine, 2019, 40(2): 278-294.
Oztürk MA, Haznedaroğlu IC, Turgut M, et al. Current debates in antiphospholipid syndrome: The acquired antibody-mediated thrombophilia [J]. Clinical and applied thrombosis/hemostasis : official journal of the International Academy of Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis, 2004,10(2): 89-126.
