新血栓标志物检测在孕产妇血栓性疾病中的临床价值

长期以来，降低孕产妇死亡率是全球卫生工作的重点，也是全球妇女和儿童健康战略的主要关注点。根据世界卫生组织分析，在发达国家与发展中国家，孕产妇死因为血栓栓塞性疾病的占3.1%~13.8%。孕妇作为特殊人群，由于妊娠期雌孕激素的增加，机体原有凝血和纤溶系统的平衡被打破，促进了妊娠期血栓前状态和血栓性并发症的发生[1-3]。

近年来的研究表明，血栓调节蛋白(TM)、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物（TAT）、纤溶酶-α2纤溶酶抑制剂复合物（PIC）和组织纤溶酶原激活物—纤溶酶原激活物抑制剂—1复合物（t-PAIC）作为止血与血栓系统的早期分子标志物，对产科血栓性疾病的早期预防、诊断和治疗具有重要的临床价值。

一、孕产妇出凝血检测现状

在产科中，出凝血检测是评估妊娠期和分娩期妇女血液凝固功能状态的重要手段，这有助于识别和管理潜在的凝血异常，尤其是在高风险妊娠、产后出血以及弥散性血管内凝血（DIC）等并发症的情况下。这类疾病发生、发展机制极其复杂，病情早期难以察觉，因此临床防治具有一定难度[4]。

目前，临床多使用凝血四项包括凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fbg），常规凝血四项适用于出血性疾病的筛查，对于高凝状态或血栓的形成不敏感。临床监测血栓形成常用D-二聚体（D-D）和纤维蛋白（原）降解产物（FDP），部分医院使用血栓弹力图（TEG）。然而，D-D和FDP在血栓形成之后才会产生，属于被动检测、晚期筛查，对血栓前状态的预测不灵敏。TEG在产科主要用于产后出血紧急情况下指导成分输血。DIC是产后发生死亡率最高的疾病之一，TEG在产科DIC识别方面有所应用，但对于中低程度的纤溶变化并不敏感，对于早期DIC形成的预警意义十分有限。产科医生如何在血栓症状出现前进行早期诊断进而有效干预，如何更好地精准调控止血和抗凝治疗之间的平衡，依旧是需要解决的问题[5-6]。

血栓形成过程主要涉及血管内皮、凝血和纤溶三大系统，研究已经证实机体处于血栓前状态时，各个系统已经发生改变。新血栓标志物TAT、PIC、TM和t-PAIC都是在血栓形成各个系统的反应起始阶段产生，可及时评估体内血栓前状态，在产科静脉血栓早期诊断、复发性流产、DIC早期识别与诊断、妊娠期高血压等产科相关血栓性疾病中具有重要临床应用价值。

二、新血栓四项标志物检测在孕产妇疾病中的诊疗价值

1. 静脉血栓：妊娠期女性由于血液高凝状态，血栓形成的风险显著增加。静脉血栓栓塞症（VTE）可发生在妊娠不同时期，产后发生风险为产前的20倍，剖宫产发生风险为自然分娩的10倍。深静脉血栓（DVT）不及时诊治，15%～24%发展为肺栓塞（PE）；66%的孕产妇在PE发生的30min内死亡。王宇等研究中，TM、TAT、t-PAIC、PIC有助于临床妊娠期DVT早期诊断和指导治疗[7]。沈劼等研究表明TM、TAT、t-PAIC、PIC对剖宫产术后DVT形成风险有较好的预测价值，这与陈楚等的研究结果相似，提示临床可根据这四项血栓标志物水平早期采取措施预防术后DVT的发生[8-9]。血栓标志物相比D-D、FDP更早、更特异，在血栓开始形成阶段就有明显变化，其动态监测使临床医生能够更准确地判断孕产妇是否存在VTE的风险，并据此采取适当的预防措施和调整治疗策略，确保母婴安全。

2. 复发性流产：复发性流产（RSA）是指与同一性伴侣连续发生≥3次的自然流产，而且每次流产常发生在同一孕龄[10]。血栓前状态（PTS）会在胎盘部位形成微血栓，引起胚胎或胎儿缺血缺氧，最终导致流产。新血栓标志物对PTS有重要提示意义，在钱秋然等人研究中，早期复发性流产患者血清中TAT水平显著升高，并随既往流产次数的增加而显著升高，检测TAT对预测患者流产具有重要临床意义[11]。《复发性流产合并血栓前状态诊治中国专家共识（2021）》中建议除常规凝血指标外，有条件的实验室还可开展TAT、PIC等分子标志物，如图1所示。《复发性流产病因检查专家共识（2022）》中建议有条件者可开展血栓4项（TM、TAT、t-PAIC、PIC）检测。

3. 产科DIC：DIC是一种病理状态，涉及凝血系统、纤溶系统的异常激活，以及微血管血栓形成与出血的动态平衡失调。由于DIC往往源于产科严重并发症，如胎盘早剥、羊水栓塞、感染等，DIC引起的死亡率高达32%～87%，故而在高风险病例中及时识别DIC尤为重要[12]。DIC发病虽然复杂，但始终以凝血酶生成为中间环节，可通过监测TAT预测。以TAT和PIC为核心，可对DIC进行分型，不同类型的DIC，治疗策略不同[13]。李占君等研究中，TM、TAT的联合检测能够提高早期DIC的检出率，而且能降低误诊率与漏诊率，有助于及时干预[14-15]。DIC预后评估方面，TAT、t-PAIC和TM是患者28天死亡率的良好预测指标[16]。《弥散性血管内凝血诊断中国专家共识（2017）》中提及TAT可被用于DIC早期诊断。日本《纤溶优势型DIC的病态诊断指南（2006）》中，将“TAT≥20μg/L且PIC≥10μg/ml”作为诊断必要条件。

4. 妊娠期高血压：妊娠期高血压疾病（HDP）是一种严重威胁母婴生命健康的妊娠期特有产科并发症[17]，在全球孕产妇死亡原因中排第３位，血液的凝血及纤溶系统失衡与HDP的发生发展有密切关联。秦秀云等研究发现HDP患者病情越重其TAT水平越高，孕期监测TAT水平变化对病理性高凝状态及血栓形成防治有重要意义[18]。王秋霞等研究发现TAT及PIC可在传统凝血四项未表现出异常前更早提示血栓前状态及高凝状态的存在，对于HDP高危人群，临床可更早地评估病情，提前给予必要的临床干预，预防血栓形成，同时预防产后出血及母婴不良预后的发生[19]。

三、新血栓标志物临床应用前景

新血栓标志物在产科的应用前景广阔，不仅可以提高血栓性疾病的早期识别率和管理水平，还有助于优化临床决策，保障母婴安全。由于妊娠期特殊生理变化，孕妇人群中新血栓标志物的参考区间可能会成为研究热点。截至2023年，已有部分学者已对此进行研究并提供了具体的孕妇参考区间数据。

在未来，随着对血栓形成机制更深入的理解，新血栓标志物可能成为研发新型抗血栓药物及疗法的重要靶点，并有望在预测妊娠相关血栓性疾病预后方面发挥更大作用。随着医疗技术进步和指南更新，新血栓标志物检测可能会被纳入更广泛的产前筛查或常规监测项目中，推动全球范围内妊娠期血栓性疾病防控工作的规范化和标准化，其临床应用价值将得到进一步拓展和验证。

四川携光生物技术有限公司自2021年推出新血栓标志物四项检测技术产品，经临床验证与进口品牌比对一致性高，符合度好，可为产科临床应用场景提供全面的血栓诊断试剂和临床诊疗相关解决方案。

参考文献

Say L, Chou D, Gemmill A,et al. Global causes of maternal death: a WHO systematic analysis. Lancet Glob Health. 2014 Jun;2(6):e323-33.

Bourjeily G, Paidas M, Khalil H,et al.Pulmonary embolism in pregnancy. Lancet. 2010 Feb 6; 375(9713): 500-12.

Bates SM, Middeldorp S, Rodger M, James AH, Greer I. Guidance for the treatment and prevention of obstetric-associated venous thromboembolism. J Thromb Thrombolysis. 2016 Jan;41(1):92-128.

危玲, 陈奕. 妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症风险评估及预防[J]. 现代妇产科进展, 2021, 30(5):5.

RIGHINI M, PERRIER A, DE MOERLOOSE P, et al. D-Dimer for venousthromboembolism diagnosis: 20 years later[J]. Journal of Thrombosis andHaemostasis, 2008, 6(7): 1059-1071.

王新会, 杜鹃, 王秋实. 妊娠期血栓弹力图各项指标变化趋势[J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2014, 30(4): 4.

王宇, 孙秋瑾, 张雯雯等. TAT、PIC、TM、tPAI-C预测孕中晚期孕妇深静脉血栓价值[J]. 中国计划生育学杂志, 2021, 29(01): 79-83+211.

沈劼, 蔡俊杰, 朱蓓雯. 静脉血浆中血栓调节蛋白、凝血酶-抗凝血酶复合物、组织型纤溶酶原激活剂-抑制物复合物、纤溶酶-抗纤溶酶复合物水平联合Caprini评分预测剖宫产术后下肢深静脉血栓形成风险[J]. 中国性科学, 2023, 32(03): 75-79.

陈楚, 赵和平, 张磊等. 新型血栓标志物对骨性关节炎患者TKA术后深静脉血栓形成的诊断价值[J]. 海南医学, 2021, 32(10): 1231-1233.

谢幸, 孔北华, 段涛. 妇产科学[M]. 9版. 北京: 人民卫生出版社, 2018: 72-73.

钱秋然, 殷鸿雁. F1+2、TAT、AT-Ⅲ、D-Dimer水平在早期复发性流产预测中的临床价值[J]. 实用妇科内分泌杂志(电子版), 2017, 4(01): 3-4.

田文芳, 易素芬, 郑水华. 纤溶酶-a2纤溶酶抑制物复合物凝血酶抗凝血酶复合物血栓调节蛋白测定弥散性血管内凝血早期诊断中的意义[J]. 实用医技杂志, 2019, 26(01): 5-7.

Asakura H. Classifying types of disseminated intravascular coagulation: clinical and animal models. J Intensive Care. 2014 Mar 6; 2(1): 20.

李占君, 焦婷婷, 张成磊等. 血栓调节蛋白、凝血酶-抗凝血酶复合物在弥散性血管内凝血诊断中的应用[J]. 宁夏医科大学学报, 2019, 41(02): 183-185.

Zhou K, Zhang J, Zheng ZR, et al. Diagnostic and Prognostic Value of TAT, PIC, TM, and t-PAIC in Malignant Tumor Patients With Venous Thrombosis. Clin Appl Thromb Hemost. 2020 Jan-Dec; 26: 1076029620971041.

Mei H, Jiang Y, Luo L,et al. evaluation the combined diagnostic value of TAT, PIC, tPAIC, and sTM in disseminated intravascular coagulation: A multi-center prospective observational study. Thromb Res. 2019 Jan; 173: 20-26.

孟佳佳. 高龄产妇并发妊娠期高血压疾病对围生期结局的影响[J]. 淮海医药, 2018, 36(03): 330-332.

秦秀云, 贾晶. 妊娠期高血压疾病患者凝血功能指标、血栓前状态指标水平变化及意义[J]. 山东医药, 2018, 58(21): 72-74.

王秋霞, 王义. 妊娠期高血压疾病患者血栓前状态及凝血功能指标变化的临床研究[J]. 中国妇幼保健, 2023, 38(06): 975-979.

供稿丨四川携光生物技术有限公司市场中心学术部