血栓与止血临床诊疗问题

杨军，主任技师，副教授。现任武汉亚洲心脏病医院/武汉亚心总医院血栓止血实验室副主任，武汉亚洲心脏病医院/武汉亚心总医院查房检验医师；武汉江汉大学卫生技术学院副教授。学术兼职：中国检验医师学会心血管分会专家委员，中国医学装备学会检验医学分会血栓与出血性疾病检验学组委员，中国研究型医院学会血栓止血分会专家委员，中国医药教育协会血栓与止血危重病专业委员会常委，武汉市非公立医疗机构协会武汉检验专业委员会委员。从事临床检验33年。在国内外发表署名论文30余篇。现研究方向：心血管疾病的抗栓（凝）治疗及监测。

一、血小板减低的原因？

答：血小板减低通常是指PLT＜100×109/L。其原因很复杂，大致可以分为：1）骨髓/脏器功能异常导致的血小板生成/破坏性减少（血液系统疾病、肝脏疾病、脾功能亢进等）；2）血栓形成导致的血小板消耗性减少（APS、AMI、DIC、DVT、PE、严重感染等）；3）血管内植入装置导致机械性破坏增加性血小板减少（ECMO、IABP、CRRT、左心室辅助装置等）；4）药物导致的血小板自身抗体形成性血小板减少（肝素、替罗非班、利奈唑胺、疫苗等）；5）微血管血栓形成性血小板减少（ITP、TTP、HUS等）。

在分析血小板减少原因之前首先要明确3个问题：（1）血小板减低是真实的吗？是否排除了假性血小板减低（EDTA诱导的血小板聚集、血小板卫星现象、冷凝集、采血不顺利等原因）；（2）血小板减低是最近新发的还是既往一直都是减少的？新发的血小板减少代表着病情发生变化或与治疗方式相关，是我们要重点关注的（也是本文重点讨论的）。既往一直都是低的，可能与脏器功能或营养状况相关；（3）是否还存在其他共病（APS、妊娠等）？

血小板减低的原因分析到目前为止还没有最优化的流程。但我们可以遵循“先考虑常见疾病，后考虑少见疾病；先做常规检测，后做困难检测”的思路进行分析。首先可以通过病史采集（包括既往史）与体格检查（必要时进行骨髓穿刺或影像学检查），确定或排除肿瘤（包括白血病）或放化疗治疗与脾大对血小板计数的影响。其次观察有无侵入性的操作（外科手术、ECMO等）来判断对血小板计数的影响。但要注意，外科术后的3-5天血小板有反应性下降。第三，通过实验室连续监测FDP、DD、TAT等指标判断有无血栓形成。必要时检测APS指标（LA、CA、b2-GPI），判断获得性易栓症。第四，通过患者体温变化、影像学图像、感染性指标（PCT、IL-6、CRP等）判断患者是否存在重度感染导致的血小板减少。第五，如果考虑药物诱导的血小板减少，要关注药物的暴露时间及血小板减少的特点来判断。HIT是在肝素暴露的5-10天后，血小板缓慢下降，但一般不会降到极低（PLT＞20×109/L）。替罗非班或利奈唑胺是在暴露后的24-48小时内血小板开始下降，并且呈断崖式下降，血小板可以降到极低（PLT＜10×109/L）。HIT可以检测PF4抗体筛查。其他药物导致的可以通过停药或换药，5-7天后血小板可以恢复。最后，考虑微血管血栓形成（ITP、TTP等），可以通过检测ADAMTS-13、F-HB、LDH、血小板抗体及观察红细胞碎片等指标判断。但在临床实践中，往往是两个或多个影响因素交织在一起（如：ECMO合并HIT合并重度感染），增加了判断难度，所以必须仔细观察，勤于监测，及时对症处理，才能保证患者安全。

二、重症患者未用华法林的，为何PT/INR不断增高？

答：PT/INR是衡量FII、FVII、FIX、FX因子的活性，而这些因子全部在肝脏合成且依赖Vitamin K的参与。体内的Vitamin K主要由2个来源：外源性（饮食）和内源性（胃肠道正常菌群产生）。重症患者由于治疗需要（插管、气管切开等），往往不能自主进食，依赖胃肠饲养或静脉营养，这些营养液中基本不含Vitamin K，导致外源性Vitamin K缺乏。其次重症患者合并不同程度的感染，使用抗生素（以舒普深为代表）破坏肠道正常菌群，使内源性的Vitamin K也不能产生。三是重症患者的脏器功能受损（特别是肝脏功能不良），导致这些因子合成能力下降。以上3个因素导致重症患者的PT/INR在没有使用华法林的情况下增高。处理对策是适时静脉补充Vitamin K和护肝治疗。

三、患者入院后D-Dimer一直很稳定（低水平），但突然明显增高，

影像学检查未见血栓，也未表现血栓形成后的症状，原因有哪些？

答：D-Dimer是纤溶活化的产物，也是止血/血栓形成的继发性产物。当患者入院后D-Dimer一直很稳定（低水平），但突然明显增高，首先要确认有无出血表现（腹腔、胸腔、心包、胃肠道等部位）。如果有出血（血红蛋白有下降），机体有止血反应，D-Dimer也会增高，此时抗凝应慎重。其次要判断是否有纤溶活化，可检测TAT/PIC或其他纤溶指标。如果存在纤溶活化，酌情给予氨甲环酸进行抗纤溶即可。

四、DIC与肝病凝血功能紊乱之间如何鉴别？

答：DIC与肝病凝血功能紊乱之间存在高度的相似性，使临床鉴别存在困难（见表），但可以从临床表现与实验室指标中进行鉴别。首先是DIC的凝血功能紊乱是用原发性疾病无法解释的。而肝病的病因是直接的—肝肿瘤、肝硬化、病毒性肝炎、门脉高压等。其次，DIC是凝血因子全系列的消耗性降低。而肝病只是肝脏合成的凝血因子减低，肝外产生的凝血因子水平正常或升高（FVIII为代表），通过检测FVIII活性可以进行鉴别。第三，DIC往往伴随不同程度的出血表现，患者的出血风险极高，需要迅速干预治疗。而肝病的凝血功能紊乱与出血风险无关（形成了脆弱的凝血平衡），患者无出血表现或极轻微，宜采取观察策略。

五、肝素抗凝效果不佳为哪般?

答：肝素进入体内，通过激活血液中的抗凝血酶（AT）活性（约调高2000倍）来达到抗凝作用。肝素抗凝效果不佳时，首先需要检测AT活性。如果AT活性＜50%，肝素的作用下降一半。如果AT活性＜30%，肝素则完全不能发挥作用。临床处理对策是：补充新鲜冰冻血浆（FFP），提升AT活性（但要注意循环容量的压力）。或者是更换抗凝药物，使用不依赖AT的抗凝药物（如：阿加曲班、比伐卢定等）。

其次是急性时相反应蛋白（FVIII、CRP、Fib、HBP等）增高时，肝素的作用会被抑制。特别是肝素结合蛋白（HBP），它由中性粒细胞产生，能特异性的与肝素结合，使肝素不能与AT结合而失去抗凝作用。在感染性疾病的发作期，增高的中性粒细胞能产生大量的HBP，使肝素无法发挥作用。同时HBP还能破坏血管内皮细胞的糖萼层，使肌体发生严重的炎性渗出、水肿等炎性反应。临床处理对策是：更换抗凝药物，使用不依赖AT的抗凝药物（如：阿加曲班、比伐卢定等）。同时强化抗感染治疗。第三，临床上确实存在无法解释的肝素无效现象，约占肝素无效事件的15%左右，具体的机制目前还不清楚。临床处理对策是：更换抗凝药物。