HIT-Ab弱阳性患者临床诊疗分析

范庆坤，主任技师，副教授。现任职于武汉科技大学医学院副教授，心肌病遗传咨询师，中国合格评定国家认可委员会（CNAS）医学实验室评审员。主要研究方向：心血管疾病的多学科联合早期筛查和治疗监测。重点关注疾病为肝素诱导血小板减少症和心脏淀粉样变。

吴俊，医学博士，博士后，主任医师，教授，博士导师。现任首都医科大学附属北京积水潭医院检验科主任。主要研究方向：血栓与止血学。学术兼职：国家卫健委能力建设与继续教育中心检验专委会血栓与止血组长，中国医院协会临床检验专业委员会委员，中国医学装备协会现场快速检测（POCT）装备技术分会副会长，中国医药教育协会血栓与止血危重症专委会副主任委员，北京整合医学会血栓与止血分会会长，北京临检中心血栓与止血专家委员会常务副主委, 北京检验学会常委/血凝学组长。中华医学检验杂志、临床检验杂志、北京大学学报（医学版）、中国医学科学院学报，JTH等杂志编委及审稿。主编、副主编著作7部，发表文章100余篇。

肝素诱导血小板减少症（Heparin-induced thrombocytopenia，HIT）是一种应用肝素后出现IgG抗体介导的灾难性副作用[1, 2]。HIT发病隐蔽，常发生于肝素使用后5~14天，呈现为看似相悖的临床特征：血小板减少和高血栓风险。如未经处理，致残、致死发生率高。早期识别、诊断及有效干预治疗则可显著改善患者的预后。肝素诱导血小板减少症相关抗体检测（HIT-Ab）在HIT的诊断和排除中发挥着核心作用[3, 4]，HIT-Ab阴性时，HIT的可能性极小；HIT-Ab抗体强阳性加临床症状，基本可以确诊HIT[3, 5]。目前指南[2, 6, 7]普遍建议当HIT-Ab抗体阳性时，进一步行HIT功能试验，然而，实施HIT功能试验的实验室极少。因此，当HIT-Ab结果处于弱阳性时，如何解读结果，临床如何处置，临床医生颇为棘手。本文介绍一例HIT-Ab弱阳性病例，探讨临床解决方案。

一、病例摘要

患者女，47岁，50kg，167cm。因“再次换瓣术后2月余，心慌喘气1周”入院。自述18年前因“风湿性心脏病、二尖瓣狭窄并关闭不全”在某医院行二尖瓣机械瓣置换术，术后长期服用华法林抗凝。2个月余前因“心慌喘气”就诊于另一家医院，经检查发现“二尖瓣机械瓣周漏、三尖瓣关闭不全、心房颤动”，行外科手术“Redo-二尖瓣机械瓣置换术、三尖瓣修补术、MAZE术”治疗，术后恢复良好。近1周无明显诱因感心慌，自觉心跳快，伴喘气、背痛不适，近4日出现纳差、恶心、呕吐，于当地医院诊断“阵发性房颤”，并对症处理，症状改善不明显，现为进一步诊治就诊我院。既往有类风湿性关节炎病史15年余，曾口服“来氟米特”，近期未用药，有输血史，余无特殊。入院体格检查：体温：36.5℃，脉搏：76次/分，呼吸：20次/分，血压：93/70mmHg。胸部见陈旧性手术疤痕，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心界不大，心率76bpm，律齐，P2亢进，胸骨左缘第3-4肋间可闻及II/6收缩期杂音。腹平软，肝肋下3指，有压痛，脾肋下未及，双下肢无水肿。急诊心脏彩超“Redo—二尖瓣置换术后：人工瓣瓣周漏并中—重度关闭不全、三尖瓣重度反流、肺动脉明显增宽、肺动脉瓣轻—中度反流、肺动脉高压（重度）”。

初步诊断为：（1）心脏瓣膜病 二尖瓣机械瓣置换状态，二尖瓣人工瓣瓣周漏并中—重度关闭不全，三尖瓣关闭不全，肺动脉高压，心功能III级；（2）心律失常阵发性心房颤动；（3）类风湿性关节炎；（4）重叠综合征。

二、临床治疗

入院后经过一系列药物治疗调整，术中行食道超声检查发现“二尖瓣瓣周广泛赘生物形成”，经过多学科讨论，于入院后第14天行外科手术“Redo-二尖瓣机械瓣膜置换术（衬裙技术）。术后0.5天，血小板计数（PLT）36×109/L（图1），较术前（入院14天 PLT：171×109/L）和术后0天 PLT：76×109/L）明显下降，考虑血小板减少原因可能有感染、手术因素和肝素等，送检HIT-Ab（HemosIL HIT-Ab@PF4-H）：0.8U/ml（参考区间：0-1.0U/ml），排除HIT的可能，并申请血小板1人份进行输注预防出血。患者输注血小板制剂后血小板计数有小幅上升（图1），然而，第二天血小板计数再次回落。继续复查HIT-Ab：1.8U/ml,结果为弱阳性，与此同时，患者D-dimer浓度术后第2天（D-dimer：6.001ug/ml,参考范围：0-0.5ug/ml）较前一天（D-dimer：3.325ug/ml）有出现显著增高。临床暂停接触肝素，并且给予阿加曲班低剂量起始替代抗凝（图1）。术后第6天进行血管床旁超声检查发现右颈内静脉血栓形成（术后第7天拔除右颈静脉置管），双侧胫后及肌间静脉血流淤滞。临床增加阿加曲班用药剂量，血小板计数稳步提升。术后第9天开始华法林重叠用药，重叠3天后阿加曲班停用，华法林3mg持续服药。患者出院前血小板计数恢复至入院水平，术后18天，患者无血栓并发症，康复出院。随访6个月，无任何不良事件。

图1. 患者住院期间血小板计数（PLT）和D-二聚体（D-dimer）结果动态变化

三、讨论与分析

1. 如何判读HIT-Ab检测结果弱阳性？肝素（H）进入体内与血小板4因子（PF4）结合形成PF4-H复合物（机体识别为一种新的抗原），从而产生对应的抗体（即HIT-Ab）。抗体的产生通常出现在肝素应用后的5-14天，如患者既往（100天内）有肝素应用史时，肝素应用后的24小时内，可能会快速产生HIT-Ab抗体。HIT-Ab抗体的浓度水平受暴露肝素浓度、血小板计数、机体免疫状态等等多重因素影响。不同患者出现HIT-Ab浓度存在显著差异。

HIT-Ab的动态监测是评价患者病情进展最佳的方式，HIT持续接触肝素时，HIT-Ab会持续增高；而非HIT患者，进一步接触肝素时，HIT-Ab浓度则不会发生变化。该案例中患者HIT-Ab浓度出现成倍增长，提示HIT可能性大。

2．HIT-Ab弱阳性时，必须行确证试验吗？目前国内可行HIT-Ab检测的实验室仍是少数。能做确证试验的实验室更少（武汉亚洲心脏病医院检验科可检测）。如临床在病情判断存在疑惑时，建议行确证试验。如无法完成确证试验，可观察HIT-Ab浓度变化趋势进行病情判断，或者进一步行特异性IgG型HIT-Ab协助判断（建议需选择检测敏感型和特异性均较高的检测试剂[5]）。

3．HIT-Ab弱阳性患者，还有哪些注意事项？临床评估至关重要，血栓是造成HIT患者致残致命的核心。所有可疑HIT患者或者是HIT-Ab弱阳性的患者，需实时、动态监测和评估血栓，如影像学评估血栓标志物（如D-dimer, 凝血酶-抗凝血酶复合物TAT）。该患者术后第1天HIT-Ab检测结果虽然阴性，但是术后第二天，D-dimer出现了明显的增高，提示可能存在血栓高风险，血小板计数也在输注血小板制剂后下降，同时提示机体内可能存在血小板消耗。综合判断，该患者HIT的可能性大。

4. 临床如何处置HIT-Ab弱阳性的患者？多学科专家讨论可为临床处置提供最佳治疗策略。由于患者基础疾病和自身状态的巨大差异性，所有可疑HIT患者都需要实施个体化诊治的策略。采取多学科专家共同讨论，综合考虑各方面的治疗利弊，核心目的是最大化降低不良事件的发生。HIT的治疗往往是一过性的，是患者整体治疗中一段插曲。本案例临床果断采取停用肝素的策略。患者病情极为复杂，二次手术，进一步出现血栓事情可能给患者造成致命不良事件。另外，考虑患者更换为机械瓣，需要抗凝治疗，避免机械瓣长血栓而造成卡瓣。华法林是抗凝首选，但对于HIT急性期患者，华法林的使用可能会出现不良事件，指南推荐替代抗凝剂进行过渡。待血小板恢复后再重启。本案例更换成阿加曲班（低剂量开始）抗凝，并成功转换为华法林抗凝。使用过程中患者未发生出血事件。具体抗凝药物强度需依据临床血栓风险动态调整。HIT-Ab浓度通常与患者血栓风险呈正相关[3]，当出现HIT-Ab高浓度时，抗凝强度和维持时间均需要综合考虑。

参考文献

范庆坤, 张真路. 如何面对肝素诱导血小板减少症的诊断困惑. 中华检验医学杂志, 2019. 42(4): p. 227-231.

Marcucci. Heparin induced thrombocytopenia: position paper from the Italian Society on Thrombosis and Haemostasis (SISET). Blood Transfus, 2021. 19(1): p. 14-23.

范庆坤, 等. HIT-Ab检测对肝素诱导血小板减少症新发血栓的预测价值. 中华检验医学杂志, 2019. 42(4): p. 250-254.

范庆坤, 等. 全自动免疫分析法检测肝素诱导性血小板减少症抗体的诊断效能研究. 中华检验医学杂志, 2017. 40(2): p. 109-113.

范庆坤, 杨军,张真路.如何协助诊断肝素诱导血小板减少症并监测其治疗. 临床检验杂志, 2019. 37(9): p. 561-565.

Gruel, Y.Diagnosis and management of heparin-induced thrombocytopenia. Anaesth Crit Care Pain Med, 2020. 39(2): p. 291-310.

中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会, 肝素诱导的血小板减少症中国专家共识 (2017). 中华医学杂志, 2018. 98(6): p. 408-417.