优先粪便检测对降低结肠镜筛查资源的临床价值
【摘要】COVID-19大流行期间，在美国，包括联邦合格医疗中心（FQHC）在内的医疗机构在结直肠癌（CRC）筛查方面受到了干扰，国家组织呼吁更多地使用家庭粪便检测，然后对检测结果异常的人进行结肠镜检查，将结肠镜检查限制在有急性症状或高风险的人群，这种优先进行粪便检查的策略可能对即将接受结肠镜监测的低危腺瘤成人患者也有用。我们认为，结肠镜检查被过度用作低等、中等风险成年人的一线筛查方法以及小腺瘤成年人的监测工具，同时，许多人没有接受急需的结肠镜检查。定期提供可降低CRC风险的正确筛查检测，同时尽量减少患者不便和操作风险，可加强卫生保健系统。风险分层可以提高CRC筛查的效率，但由于充分预测风险的模型距离临床应用还需要数年时间，因此需要优化现有技术的使用，即进行低成本的粪便检测，然后对检测结果异常的患者进行结肠镜检查。COVID-19大流行凸显出迫切需要适应结肠镜检查的有限资源，并表明有可能增加对粪便检测的使用。学习如何在不牺牲患者健康的情况下适应这些限制，尤其是对于在FQHC接受治疗的患者，应该是CRC预防研究中的优先事项。
COVID-19大流行是一场对医疗资源的集中限制，因此，包括美国在内的许多国家，用作手术的结肠镜筛查检测在2020年春季突然下降，2020年和2021年初，世界各地诊所和医院的消化科就诊量在短期内大幅减少。欧洲国家报告称，相比于2019年，2020年的筛查检测减少了45.5%，统计模型预测，截至2020年11月，晚期肿瘤（晚期腺瘤和癌症）的检出率与预期水平相比减少了31.2%，诊断后5年内可避免的结直肠癌（CRC）死亡人数增加了15.3%-16.6%。在美国，2021年美国预防服务工作组（US Preventive Services Task Force）发布的建议发生了变化，将开始CRC筛查的年龄从50岁降低至45岁，这进一步限制了结肠镜检查的可获得性，但在大多数欧洲国家，开始筛查的建议年龄仍然是50岁。2021年新指南在已有9,740万符合筛查资格的50-75岁成年人的基础上，又增加了2,000万符合筛查资格的45-49岁成年人。
一、联邦合格医疗中心人群的CRC筛查率低于全国平均CRC筛查率
到目前为止，接受筛查的人数比例下降幅度最大的是美国为低收入和低学历人群服务的医疗保健系统。2018年，FQHC的CRC筛查率比普通人群低25%（根据行为风险因素监测数据，分别为44%和69%）。FQHC在美国10400多个站点为3000万人提供服务，是参加医疗补助患者的重要医疗来源。从2019年到2020年，FQHC的CRC筛查平均年率下降了5%，符合筛查建议的成年人从45%下降到40%。近年来，CRC筛查的差异有所扩大，2020年FQHC与全国比率之间的差异上升到32%（50-75岁成年人的差异为40% vs 72%），而2018年的差异为25%。这一差距可能反映出FQHC在提供治疗方面面临更大障碍，这些中心面临临时关闭、诊所数量减少以及工作人员被重新部署到COVID-19检测和疫苗接种诊所的问题。
疾病模型预测，COVID-19相关的医疗暂停以及由此导致的美国结肠镜检查需求未得到满足可能需要4年或更长时间才能解决，这可能导致CRC超额死亡超过4500多人，晚期发现的CRC增加33%。事实上，在COVID-19停止治疗后，美国国家组织（全国结直肠癌圆桌会议）呼吁促进更多地使用家庭粪便检测，然后对检测结果异常的患者进行结肠镜检查，以保持结肠镜检查能力并缓解检测积压；英国国家卫生服务局也考虑延长粪便检测之间的间隔时间，并增加异常检测结果的切点。先进行粪便检测，然后对中危和低危人群的异常检测结果进行结肠镜检查的策略，可能也有助于卫生系统解决疫情期间和疫情后癌症筛查下降的问题。事实上，更广泛地使用粪便检测可能有助于解释为什么CRC筛查率从与COVID-19相关的利用率下降中回升的速度比其他癌症（例如乳腺癌和宫颈癌）的筛查率更快。Star及其同事的分析使用了2021年美国全国健康访问调查的数据，结果表明，在2021年过去一年的CRC筛查率高于2019年，这一发现主要是由于西部各州的患病率增加，这些州倾向于将粪便免疫化学检测作为一线筛查方案。一项基于粪便免疫化学检测的方案成功地提高了美国综合医疗系统的CRC筛查率，估计CRC的年发病率降低了26%，死亡率降低了52%。此外，该计划有效消除了黑白人种在CRC发病率和死亡率方面的差异，这是由于与结肠镜检查相比，人们更倾向于粪便检测项目，也更愿意参与粪便检测项目。
二、基于粪便免疫化学检测的筛查可以提高结肠镜的利用率
优先粪便检测的筛查策略可以大幅减少对结肠镜检查的需求，因为在CRC年发病率为36/10万的一般风险人群中，大约需要330次结肠镜筛查才能发现一例癌症，然而，当这些患者完成最初的粪便免疫化学检测，然后仅在粪便免疫化学检测结果异常时才进行结肠镜检查时（图1），需要大约20次结肠镜检查才能发现一例癌症。为美国预防服务工作组进行的模拟建模发现，对于45-49岁的一般风险人群，从每年进行一次粪便免疫化学检测开始，然后对于检测结果正常的，每10年进行一次结肠镜检查，多模式检测策略产生的益处与从45岁开始进行结肠镜检查相似，同时需要的结肠镜检查次数显著减少（图2）。
图1. 比较结肠镜筛查和FIT随访两种筛查方案的检出率
注：图中描述了在每个筛查场景中发现1例结直肠癌所需的结肠镜检查次数，FIT=粪便免疫化学测试。
图2. 在不同年龄段的结肠镜检查中增加年度粪便免疫化学检测（FIT）的比较
结果来自为美国预防服务工作组进行的建模分析，并显示了每1000名40岁的无结直肠癌患者在45岁时进入筛查的预测结果，这是由结直肠癌发病率和自然史人群模拟（CRC-SPIN）计算得出的. 参考场景是45-75岁的粪便检测。第二种情况是在45-49岁不进行FIT，在50、60和70岁进行结肠镜筛查，第三种情况是在45-49岁进行FIT，然后在50、60和70岁进行结肠镜筛查。最后两种情况是仅从45岁开始接受结肠镜筛查，一种持续到65岁，另一种持续到75岁。5种情况导致结直肠癌病例、避免死亡人数以及寿命的增加，然而需要越来越多的结肠镜筛查。
对老年和高危人群进行保留性结肠镜检查可能导致终生结肠镜检查次数减少，以及罕见但相关的损害（如穿孔、出血）减少。Issaka和同事们模拟了粪便免疫化学检测增加7%的影响（即从15%增加到22%，15%是每年接受粪便免疫化学检测筛查的50-75岁成人的百分比），研究结果表明，这种增加意味着每年比目前完成的筛查多出约650,000次，导致检测到的CRC增加约2715例。然而，这些模型和其他模型通常假设患者对结肠镜随访的依从率较高（通常为100%），而这在实际中很少达到。例如，美国国家OptumLab数据库覆盖的超过3.2万成人数据表明，在粪便免疫化学检测结果异常的人中，只有57%在1年内接受了结肠镜筛查，这一比例远低于美国结直肠癌多学会工作组（US multisociety Task Force on Colorectal Cancer）设定的80%的全国目标。联邦合格医疗中心的结肠镜随访率明显较低，在一些报告中为18%-57%，虽然粪便免疫化学检测是重要的一线筛查方案，但只有当粪便免疫化学检测结果异常的人群及时接受结肠镜随访时，才能实现CRC预防和早期发现的益处。在对204,733名粪便检测结果异常的美国退伍军人的健康记录进行分析时，San Miguel及其同事报告称，这与1-3个月内接受结肠镜筛查的人相比，延迟19-21个月进行结肠镜筛查的人死亡率高52%（危险比［HR］=1.52，95%置信区间［CI］=1.51-1.99）。确保重点人群亚组（如低收入、人种和民族亚组、无保险的人群）公平接受结肠镜随访仍然是一项重要挑战。Mohl及其同事报告说，亚裔美国人和美国黑种人成年人（与白人成年人相比）、医疗补助或医疗保险（与商业保险相比）、吸烟者以及有≥5种合并症的人（与无合并症的人相比）的完成率相对较低。
我们怀疑，医生对优先粪便检测方法的依从性较差的部分原因是出于合理的担心，即患者不会在粪便免疫化学检测结果异常后进行结肠镜检查。然而，解决方案不是坚持对低风险、一般风险成人进行CRC筛查时采用优先结肠镜的方法，而是积极解决缺乏随访的问题，并激励医务人员转向优先进行粪便检测的建议。将有保险的成人在粪便检测异常后免费接受内镜检查（2022年已实现）与故障安全系统相结合，以确保随访，可能有助于减少差异，并完全实现粪便检测的预期获益，支持结肠镜筛查的政策和组织措施可以支持这些变化。例如，医疗保险和其他支付方可以创建具有报销率的支付结构，对非结肠镜筛查结果异常的成人进行结肠镜随访予以奖励。
三、风险分层能提供解决方案吗？
在应用其他类型癌症的筛查指南时，通常使用风险分层，例如，低剂量计算机断层扫描（LDCT）作为肺癌筛查的检测仅推荐给年龄在50-80岁之间，有20包年吸烟史的人，风险分层还可以最大程度地减少与假阳性结果相关的风险和焦虑，并减少不必要的扫描和活检。常规粪便检测的切点可以类似地用作风险分层，Selby及其同事进行了两项研究，证明了考虑常规粪便检测的切点的可能性，第一项研究评估了来自综合医疗机构系统的640,859例患者的2年随访数据，这些患者完成了粪便免疫化学检测，研究报告，在每克粪便10-30μg血红蛋白的阳性阈值范围内，CRC检出的灵敏度呈线性增加（30μg/g为66.0%，20μg/g为74.3%，10μg/g为79.3%）。特异性的降低导致检测到的每个癌症病例的阳性粪便免疫化学检测结果的数量增加（30μg/g为43例，20μg/g为52例，10μg/g为85例）。作者得出结论，将粪便免疫化学检测的阳性阈值从20μg/g降低至15μg/g将增加3%的癌症检出，并需要增加23%的结肠镜筛查。同一作者对46项研究进行的荟萃分析表明，随着粪便免疫化学检测阳性阈值的降低，CRC和晚期腺瘤的灵敏度同时增加（CRC的灵敏度：阈值10-20μg/g时为69%，阈值≤10μg/g时为80%；检测晚期腺瘤的灵敏度：阈值10-20μg/g时为21%，阈值≤10μg/g时为31%）。晚期腺瘤灵敏度的增加与特异性的适度降低相对应（阈值10-20μg/g时为94%，阈值≤10μg/g时为91%），这支持根据结肠镜筛查能力调整阈值的合理性。
目前的CRC筛查风险分层方法依赖于根据年龄、CRC或晚期息肉家族史、遗传易感性或结直肠疾病（即炎症性肠病或腺瘤或无蒂锯齿状病变的个人病史）对人群进行优先排序，以确定风险。然而，更敏感的风险预测模型可以帮助将结肠镜筛查的目标人群定位于CRC真正高危的人群，同时引导一般风险和低风险人群接受粪便检测作为一线策略，这样的模型还可以使推荐的筛查间隔更个性化。未来的技术利用有前景的风险分层方法，包括多基因风险评分和环境风险评分（如暴露和生活方式因素），可以帮助开发风险预测模型，识别最有可能从结肠镜筛查中获益的患者。由于准确的风险预测距离临床应用仍需数年时间，因此需要开展更多研究来评估用于目标筛查的其他方法的相对优点，如欧洲和加拿大指南建议的粪便检测的筛查间隔为2年，和/或根据之前几轮粪便检测获得的粪便血红蛋白浓度制定筛查间隔。
使用风险分层还可以帮助人们及其医疗保健提供者在结肠镜筛查之间选择正确的时间方面做出更明智的决定，特别是对于那些即将接受息肉切除后监测小、非晚期息肉的患者。直到2021年，我们仍建议息肉切除术后每5-10年进行1次监测，但最近的指南将筛查间隔延长至7-10年，因为越来越多的数据提示，在结肠镜筛查中检出并切除低危腺瘤的患者未来发生晚期腺瘤或癌症的风险并不高于具有一般风险的成人。模型表明，更好地遵守这一最新建议可以将监测结肠镜筛查的负担减少47%，同时保持监测在预防CRC死亡率方面的有效性。然而，最近的数据显示，对新建议的依从性低得令人担忧——只有8%，几乎所有（95%）不依从的情况反映出患者接受结肠镜筛查的时间比指南建议的更早。这些低风险监测结肠镜占用了结肠镜筛查能力的很大一部分［低风险腺瘤监测是70岁以上成年人进行结肠镜筛查的最常见指征］，并且随着美国预防服务工作组新指南和新质量指标（腺瘤检出率）的实施，以及激励和实现较小息肉检测的技术进步，这一比例预计将会增长。最近启动的一项比较有效性研究，针对有结肠息肉病史的老年人进行结肠镜筛查与粪便检测，评估了对于有低危腺瘤病史的患者，粪便免疫化学检测代替结肠镜筛查的有效性。由西班牙研究人员领导的一项针对晚期腺瘤的类似研究正在欧洲进行，这些研究结果将有助于为现有的低成本方法进行结直肠监测提供证据。
粪便血红蛋白浓度（通过定量粪便免疫化学测定）以及人口统计学、临床危险因素可提高基于粪便免疫化学检测法的筛查的灵敏度和诊断率，并且在某些情况下成功延长了低危腺瘤成人患者的监测间隔时间。鉴于需要进行息肉切除术后监测的成年人比例很高（40%），通常对建议的依从性较低，需要等待7年或更长时间才进行随访结肠镜筛查，而且即使遵循了建议，结肠镜检出率也较低，因此现在是探索将定量粪便免疫化学检测作为监测的风险分层方法的最佳时机，这将需要通过粪便免疫化学检测确定粪便血红蛋白的阈值，从而确定最有可能从结肠镜监测中获益的患者。如，Selby及其同事将阳性阈值降低至粪便中10μg/g血红蛋白，可将CRC检测的灵敏度提高至91%，而特异性仅降低至90%；以粪便中20μg/g血红蛋白为标准阈值，其敏感度为74%，特异性为94%。这一较低的检测阳性阈值将导致6-12%的患者被转诊立即接受结肠镜检查，并可将其余88-94%的结肠镜监测间隔时间延长，迫切需要开展更多的研究，包括随机试验，以检验这种风险分层的应用，从而指导CRC筛查方法（如粪便检测、结肠镜检测和即将进行的血液检查），然后这些方法可以在临床中被常规推荐和采用。
在美国的医院和门诊医疗中心，每年大约有1700万例结肠镜检查，而且随着美国人口的老龄化，这一数字还会增加，特别是如果结肠镜仍然是主要的筛查方式的话，在美国，结肠镜被过度用作低风险和一般风险成人的一线筛查方法，以及小腺瘤成人的监测工具，同时，许多人没有接受急需的结肠镜筛查。尽管多层次因素导致结肠镜检查的随访率较低，但通过定期提供正确的筛查测试来降低CRC的风险，同时最大限度地减少患者的不便和程序风险，可以增强医疗保健系统并降低成本。在我们努力降低CRC发病率和死亡率时，迫切需要开发和实施方法来完成3项重要任务。首先，我们必须提高正确确定CRC的低风险、一般风险和非CRC的能力，开发更准确的风险预测方法，以减少筛查结肠镜筛查的过度使用。
其次，需要提高廉价的一线CRC筛查方法的使用率，这些方法在低风险和中等风险人群中使用较少的医疗保健资源，如粪便检查，为高风险人群保留筛查结肠镜检查。第三，必须提高粪便检测结果阳性者的后续结肠镜检查率，完成前两项任务将释放资源并提高完成关键的第三项任务的能力，随着美国人口老龄化成为需要CRC筛查的更多人群，这项任务的紧迫性只会增加。
编译自：《JNCI》2024, 00(0), 1-6.
