实验室检验方法学间偏差评估的临床价值

实验室检测的临床价值很大程度上取决于其对患者管理的影响。因此，如果临床医生使用相同检测方法或明确可比性的不同检测方法得到的结果，那么检测结果的分析性能（即精密度和准确性）的验证可能就足够了。相反，当临床医生在分析性能不知情的情况下使用来自不同检测方法的测试结果，而这些检测方法的可比性似乎较差时，就需要特别注意。正如对总前列腺特异性抗原（tPSA）测试报告所示，应采取进一步措施完善结果的合理解读，从而改进临床实验室管理。

大家普遍的共识是对于门诊患者泌尿外科医生申请的病理活检大约30%-40%与同一临床中心实验室使用的相同方法检测的tPSA结果相关。因此，临床医生常常在不知情的情况下使用无可比性的tPSA结果，以高风险疑难疾病为门诊患者申请病理活检，以便对进展缓慢的癌症进行积极监测，并采取有效的筛查方案。在COVID-19大流行期间，这种情况已扩展到所有肿瘤标志物（TMs），因为多家一线医院的临床医生都经历了门诊恶性肿瘤病人的监测挑战。这些病人不得不转诊到其他不同的实验室，需要采用不同的方法来测量TMs，以便通过连续评估血循环中的TMs浓度来实施癌症监测。疫情流行时，若干一线医院的医疗服务受限，导致TMs的预约和测定率下降了约30%-50%。随之而来的是门诊病人不得不转向其他临床实验室进行TM监测。特别是，我们记录并分析发现，在疫情流行前与疫情第一次爆发期间（2019年3月1日-8月31日与2020年3月1日-8月31日）对比，然后与第二次疫情爆发期（2019年3月1日-8月31日与2021年3月1日-8月31日）对比，tPSA检测需求的绝对数量分别下降了48.5%和28.9%。这无疑与包括前列腺癌在内的多项癌症监测的临床指南的建议形成对比，由于不同检验方法之间的一致性较差，应使用相同的测定方法对肿瘤标志物进行连续监测。

对此，在临床决策中起关键作用的标志物（TMs）如前列腺特异性抗原（PSA）的分析方法，一旦实验室更改，面对“来自不同制造商的不一致结果”进行决策时，临床医生的困惑和无助已不言自明。为此，一些作者建议同时报告两种方法的结果，以防止原来方法和新方法之间的结果偏差影响临床决策。然而，从成本效益的角度来看，双重报告仅限于临床相关的浓度范围（即，围绕医学决定水平的范围）和短时间内临床医生可以重新建立基线值。

然而，在这样的情况下，应该准确定义声明的tPSA测量的11%的方法间偏差是否可以接受，或者tPSA结果的方法学依赖性是否可能影响患者的结果（即，增加不必要的活检率，治疗缓慢生长的癌症，患者进行再筛查项目），从而导致基于tPSA的筛查策略的不利风险受益比。因此，评估方法间偏差对临床结果的影响具有确切的价值，尤其是在临床决策制定中起中心作用的肿瘤标记物，诸如PSA等。这应该考虑到，晚期癌症数量与转诊情况下进行活检数量的比例的最佳目标是1:3。这个方案的主要焦点是使用的确定临界点，因为：（1）根据世界卫生组织（WHO）国际标准（IS）96/670重新校准后从4.0转变为3.1ng/ml的争论仍然较大；（2）这使得诊断决策高度依赖于方法间偏差，可能不是成比例/线性的问题。这些方法学问题进一步支持了从使用固定诊断决策限转向引入基于tPSA的风险阈值来判断晚期癌症和推荐活检的转变。从这个角度来看，对方法间偏差模式的评估和研究变得具有挑战性，因为为了实用起见，我们需要确定是否可以从一种方法获得的，根据良好校准的风险预测模型估计的晚期癌症tPSA风险阈值，可靠地转换为其他方法测定的相应浓度。考虑到正在进行的研究，也有人指出PSA方法间的对比可能需要较多的临床样本，这些样本浓度应涵盖整个方法的测量范围内，尽管这可能意味着需要使用不同的分析系统。为了尽量减少实验因素对偏差变化的影响，必须严格控制实验条件和自动化方法的分析稳定性。除了研究设计和样本量外，我们有必要尽量关注病例选择的代表性，因此必须包括足够数量的晚期癌症、前列腺体炎症和良性增生患者的样本。事实上，我们必须考虑到，在这些情况下，由于抗原的异质性所使用的抗体不同，检测可能会给出“不同的结果”。这些筛查病例可能会增加转诊的情况，通常要求索回样本进行方法之间的比较。这与最近的数据一致，几位作者报告了一组少量的样本不一致的异常结果（其比例没有随着WHO IS重新校准而改变），这被归因于对不同血清中的PSA抗原识别的差异。根据已有的证据，我们认为，在有些方法，如Ortho和Roche检测方法“更符合杂交技术校准”，应该谨慎考虑的是其他已经接受世卫组织校准的方法。这可能与表1中描述的某些抗体检测方法所使用的抗体的差异（或者相反，相似性）有关（例如，雅培、强生和罗氏检测系统，后者具有相同的捕获和检测抗体，且仅在示踪分子上有所不同）。值得注意的是，在tPSA值最高的患者期测试结果的偏差也最高，这些患者最有可能患晚期癌症，从而释放不同的血清学形式，这些不同的血清抗原可以被不同检测系统的抗体识别。

所有以前的评论都强调需要提高检测报告的准确性到诊断的准确性，因为准确的诊断是最佳治疗决策的先决条件。

为了确保实现这一目标，根据适当的研究设计使用适当的统计方法来评估检测结果的一致性至关重要。这旨在评估引入可行和有益的指标（即，方法依赖的临界点/风险阈值）的可能性，以避免方法学之间的偏差严重地影响临床诊断决策。

本文编译自：Simona Ferraro* and Elia Mario Biganzoli The clinical value of assessing the inter-method bias: the lesson from prostate specific antigen measurement Clin Chem Lab Med 2022; 60(2): 149-151.