自身免疫性肝病相关自身抗体检测的临床意义
自身免疫性肝病（Autoimmune Liver Disease，AILD）主要包括以肝脏实质细胞损伤为主的自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、以胆管损伤为主的原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC），以及同时有以上两种疾病主要特征的重叠综合征。近年，IgG4相关肝胆疾病也被列入。AILD的病因和发病机制尚不明确，对有的疾病尚缺乏确诊标志物，患者易被忽视或错误诊断而延误治疗，很快会发展为终末期肝病，肝硬化和肝衰竭[1-2]。自身抗体是自身免疫肝病非常重要甚至不可缺少的诊断标志物，为助力提升诊断水平，本文对几种主要自身抗体近年的研究进展和检测的临床价值做一简要论述。
一、抗线粒体抗体（antimitocondrial antibody, AMA）
AMA是原发性胆汁性胆管炎（PBC）重要的诊断标志物。它是自身免疫疾病中少有的具有很高疾病特异性的自身抗体，在90%~95%的PBC患者中可以检测到，为PBC的确诊发挥了重要作用[2-3]。不过尚未发现AMA滴度值的高低与病情严重程度有明显相关性。近年的研究对AMA的靶抗原/抗体的作用、抗体亚型及抗体检出的特点有了许多新认识。
1. AMA亚型和检测：目前国内外相关指南均推荐以间接免疫荧光法（IIF）检测AMA总抗体（AMAs），以啮齿类动物（通常为大鼠）的肾脏、胃和肝脏组织为检测基质，临床也常结合HEp-2细胞的荧光染色。AMA总抗体可再分为9个亚型（M1型-M9型）进行检测。其中，抗M2亚型抗体与AMAs意义相似，已被列入PBC诊断标志物中，临床开展比较广泛。抗M4、M8和M9抗体也对PBC具有特异性。抗M1和抗M7在梅毒或心肌炎等疾病中检测到，而抗M3和M6与药物过敏反应相关，抗M1和抗M5与抗磷脂综合征有关[4-5]。
2. AMA检测在肝病中的临床意义：（1）PBC的诊断标志性自身抗体：血清中AMA总抗及其AMA-M2亚型，诊断PBC的敏感度和特异度高达90%~95%,列入PBC临床诊断3项指标之一。这3项指标为：① 存在胆汁淤积的生物化学证据（主要是ALP和GGT升高），且影像学检查排除了肝外或肝内大胆管梗阻；② AMAs/AMA-M2阳性，或其他PBC 特异性自身抗体（抗gp210抗体、抗sp100抗体）阳性；③ 组织学上有非化脓性破坏性胆管炎和小胆管破坏的证据[2-3]。
由于满足以上3项指标中的2项即可诊断，因此，无创性的生化和AMA检测为许多患者免除了肝脏活检之痛，也为疾病的早发现早治疗提供了有力的依据。（2）辅助自身免疫肝病重叠综合征的诊断：少数患者兼有AIH和PBC的临床特点，称为PBC-AIH重叠综合征，AMA阳性为该病的诊断标志之一。（3）肝功正常而AMA（AMA-M2）阳性—预警指标？在自身免疫病中，某些自身抗体可能早于临床表现或组织病理的改变而被检测到，被视为“疾病的预警指标”，AMA即如此。指南[3]中称这种情况为“临床前PBC及单纯AMAs阳性”，系指AMAs阳性，但反映胆汁淤积的酶学指标（ALP、GGT）正常，且组织学也尚无PBC表现，在随访过程中可能进展为PBC患者。此类患者面临的关键问题在于是否开始治疗？从诊断标准看，单纯AMAs阳性不足以确诊，要看病理或疾病的进展情况来决定治疗。法国一项前瞻性、多中心队列研究发现，在AMAs阳性且ALP正常的人群中，PBC的5年发病率为16%［6］。另一研究对26例AMAs阳性且ALP正常的PBC一级亲属进行长达8.9年的随访，仅1例（4%）最终发展为PBC[7]。国内一项研究发现，AMAs阳性且ALP正常者的这类患者，经病理证实80%已经出现PBC的改变，可以确诊[8]。因此，指南建议对此类人群每年监测肝脏生化指标变化；必要时考虑肝组织活检，明确是否PBC，以便进行治疗。（4）其他肝病出现的AMA[2]：除了PBC和PBC-AIH重叠综合征以外，其他肝病也可能阳性。在部分没有胆汁淤积特征的典型自身免疫性肝炎患者中可以检测到AMA。有研究比较的一组AMA阳性AIH患者与AMA阴性患者，并未看到临床、生化或组织学上有显著差异，在随访期间AMA阳性患者也并未出现PBC的临床或生化特征。DILI伴AMA阳性患者的转氨酶、胆红素和国际标准化比值（INR）较伴有ANA阳性患者更高。在乙型肝炎患者伴AMA阳性时，需要仔细询问病史以作出是否合并AILD的正确诊断。
3. 普通人群中的AMA：AMA也出现于少数普通人群，但总体流行率尚不清楚，不同国家和地区数据差异较大。有的地区普通人群中AMA阳性率可达1/1000，而PBC患病率高达0.4/1000。在意大利普通人群中有0.5% AMA阳性[9]。日本的一项研究中，1714人群11例（0.64%）AMA阳性。某些人体检时发现血清AMA（或AMA-M2）阳性（包括PBC患者的亲属），但无症状且肝功检查正常，见本文“单AMAs阳性”处的进一步描述。
4. 其他自身免疫疾病出现的AMA：部分肝功能异常的系统性红斑狼疮（SLE）患者合并AIH或PBC，即SLE-AIH重叠综合征或SLE-PBC重叠综合征。也有报告称在约10%的SLE患者中检测到AMA-M2抗体，但对SLE的影响和临床意义尚不完全清楚。干燥综合征（SS）与PBC在发病机制、女性多见及临床表现上有较多共同点，也是PBC最常见的合并疾病，有文献报道约有20%的SS患者可检测到AMA，10%有AIH相关自身抗体。一篇中国学者的报道，136例特发性炎性肌病患者中7例（5.15%）AMA阳性，其中2例符合PBC诊断。提示在特发性炎性肌病患者虽然可能出现AMA阳性，但相对罕见[10]。
5．AMA的靶抗原参与PBC的免疫发病机制：近年研究还发现，AMA不仅是PBC的诊断标志物，其靶抗原还通过与外源微生物的分子模拟等机制参与了PBC的免疫发病过程。
抗线粒体抗体识别细胞线粒体内膜中的一个酶家族，即2-氧乙酸脱氢酶复合物（2-OADC）, 丙酮酸脱氢酶复合体E2亚单位（PDC-E2）是2-OADC中一种主要的蛋白。多国多中心临床研究曾经报道，尿路感染（特别是女性PBC患者）是PBC发病的高危因素之一，而导致尿路感染的主要细菌为大肠杆菌。序列分析证明人PDC-E2与大肠杆菌PDC-E2的某些蛋白序列具有显著的同源性，因此，大肠杆菌感染后，人体的免疫细胞在清除外源微生物的同时可能通过分子模拟机制同时也攻击自身组织，造成自身免疫耐受被打破，诱导PBC的发病[11-12]。与此相似的是，存在于自然环境中的芳香新鞘氨醇菌（N. aromaticivorans）的PDC-E2的氨基酸序列，与人类PDC-E2的主要免疫原性脂酰化结构域也具有高度同源性问题，这类微生物广泛存在于土壤、水和沿海平原沉积物中，是否与PBC发病的环境因素有关？还有报道发现AMA高水平与霉菌和潮湿有关，长期处于潮湿和霉菌破坏的室内环境可能会损害线粒体并诱导自身免疫的发生[13]。
二、抗核抗体（Anti-Nuclear Antibody, ANA）
ANA是一组识别细胞自身抗原成分的抗体的总称。ANA作为自身免疫病（autoimmune diseases，AID）重要的生物学标志，在多种自身免疫病的诊断、分型，甚至活动性和疗效评价等方面有重要提示作用，是临床应用最广泛的一组自身抗体。
1. AIH中的ANA：ANA是AIH患者检出率最高的自身抗体，也是AIH-1型的标志性抗体之一。北美白人成年AIH患者中，80%在发现时即可检测到ANA[14]，欧洲报道AIH中有50%-70%ANA阳性[15]。以间接免疫荧光法（IIF）检测ANAs总抗体是各个相关指南推荐的筛查方法[15-16]。AIH-1型患者的ANA主要表现为核均质型（43%），其次为核斑点型[15]。我们课题组回顾性分析了在本医院就诊的132例AIH患者的ANA，总阳性率为92.4%，表现多种荧光模型。其中单一核型中以核均质型和核斑点型较高（13.6%和13.6%）；两种混合的情况也很常见（核均质型+斑点型占12.3%，核斑点型+胞浆颗粒型占10.8%），以及其他多种核型。可以明显看出AIH患者ANA具有多样性，这种结果既给临床提供了重要诊断依据也带来了鉴别诊断的复杂性。
ANA对于AIH不具有诊断特异性，它不仅见于多种自身免疫疾病，在其他肝病，包括PBC和原发性硬化性胆管炎（PSC）、病毒性肝炎、药物性肝损伤甚至肝癌等疾病都可能检测到。而且，至今未能确定针对AIH的细胞核特异性靶抗原是什么？因此，临床存在这样的病例：ANAs强阳性但是检测ANA谱（特异性ANA）全部阴性，这在理论上来说是可能的。这是由于大约1/3的AIH患者ANA靶抗原未知，用现有的试剂检测不到[17-18]。AIH患者会合并其他自身免疫病，如SLE, SS，类风湿关节炎等。因此其ANA也会将相关疾病的特征和自身抗体表现出来，给诊断增加了许多不确定性。
2. PBC中的ANA与AIH不同：某些典型的核型或抗体对PBC具有高特异性。核膜型和核点型的荧光染色模式在肝病背景下具有重要的临床意义，它与胆汁淤积生化改变相关，是PBC抗核抗体的特征。核膜型对应的主要抗体为抗糖蛋白210（gp210）、抗核孔复合物（nuclear pore complex，NPC）、核纤层蛋白B 受体等抗体；而核点型则以抗可溶性酸性磷酸化核蛋白100（sp100）、sp140、早幼粒白血病细胞蛋白（PML）等多个蛋白为靶点[3-4]。
（1）抗gp210和抗sp100：荟萃分析表明，在AMAs阴性PBC，抗gp210和抗sp100诊断的敏感度分别为23%和25%，特异度分别为99%和97%。在一项大型研究表明，抗gp210和抗sp100同时阳性对于诊断PBC的阳性预测值为100%[2]。抗gp210和抗sp100可以辅助AMA阴性PBC的诊断，这一点已经明确写入临床诊断和治疗指南中。更有意义的是，抗gp210 阳性与PBC预后不良相关，我院大样本研究也证实，抗gp210阳性者肝衰竭发生率较阴性者增高而且病情更重[19]。（2）抗着丝点抗体（anti-centromere，ACA）：18-30% PBC患者可出现另一种类型ANA：核着丝点型（centromere patterns）或抗着丝点抗体（ACA）。着丝点蛋白又分为CENP-A、B、C、D、E、F和G等不同亚型，临床常检测CENP-B抗体。ACA对系统性硬化（SSc）的亚型CREST综合征诊断具有特异性。而近年已经明确，ACA阳性与PBC患者门脉高压相关，更易发生食管静脉曲张及消化道出血，是判断PBC预后的指标之一[9]。
三、抗平滑肌抗体（Anti-Smooth Muscle Antibody，ASMA）
ASMA和ANA是AIH-1型的标志性自身抗体，欧洲AIH-1型患者中ASMA约50%~80%阳性，大约50%与ANA同时存在[17]。ASMA最早于1965年被描述，对它的认识为鉴别AIH与红斑狼疮作出了重大贡献，后者没有这种反应性。在三重啮齿动物组织上，IIF方法可见ASMA表现胃壁黏膜肌层的平滑肌染色，肾小球系膜和动脉壁的平滑肌也染色。Bottazzo等人在1976年观察到AIH患者的肾组织上有三种不同的IIF染色模式，即血管（V）、肾小球血管（VG）和肾小管血管（VGT）模式。这种ASMA的荧光模式，对AIH的诊断更具有特异性[18, 20]。
ASMA虽然是自身免疫性肝炎一个诊断标志性自身抗体，但很遗憾其疾病特异性并不高。除了AIH，它也会在病毒性肝炎、药物性肝损伤、恶性肿瘤、脂肪肝、原发性硬化性胆管炎（PSC）和PBC出现。因此，根据文献和我们多年临床经验认为，判断ASMA对AIH的诊断意义要从几个方面考虑：一是观其荧光模式，带有VG和VGT模式的ASMA主要在AIH患者中检测到；二是如果同时在HEp-2细胞观察到抗微丝的反应性或是抗-肌动蛋白（Anti-Actin）的荧光模式，对AIH也具有高特异性。三是结合抗体滴度，高滴度阳性可以显著提高ASMA对AIH诊断的特异性。另有报道，血清ASMA滴度为1:40时对AIH的敏感性和特异性分别为72.1%和70.8%，滴度为1:80时分别为65.6%和88.9%。而在其他肝病患者多表现低滴度或不典型的阳性。抗F-Actin抗体的检测是提高AIH诊断率的一个有效指标。来自欧洲三个中心的研究者分别用不同的试剂检测ASMA的靶抗原F-actin，结果提示，基于ELISA的抗F-actin是AIH诊断的强预测因子（AUC 0.88），优于IIF法对ASMA检测（AUC 0.77-0.87）的结果。因此，作者对AIH简化评分标准中相关内容提出了补充和更新建议[21]。
此外，ASMA还与AIH激素治疗后复发有关。Shibuki 等报道，53例AIH患者在治疗后均达到缓解，但其中9例（17%）停药后复发。复发患者明显年轻，ASMA阳性率高于非复发患者（100%：25%，P=0.0012），且复发率随ASMA滴度的增加而增加。而患者的抗核抗体滴度与复发率则未见相互关系[22]。
四、抗可溶性肝抗原（anti-Soluble liver antigen，SLA）
1981年，德国Peter Berg在20名肝病患者（18名女性）的血清中鉴定出一种抗体，该抗体与啮齿动物肝脏和胰腺匀浆的上清液反应，故他将其命名为抗肝胰腺（LP）抗体[18]。几年后，他们提出，这种特异性抗体是AIH的一个不同亚型的特征，即AIH-3型。Michael Manns于1987年在23名患者的血清中检测到一种抗体，是可以识别肝匀浆的上清液中所含抗原的抗体，他称之为抗可溶性肝抗原（anti-SLA）[23]。抗SLA阳性患者患有高丙种球蛋白肝炎，对免疫抑制治疗反应良好。由于这种反应性是6/23名患者中唯一的血清学标志物，Manns还建议用它定义第三种AIH亚型[23]。2000年Wies等应用高滴度SLA抗体血清对cDNA表达文库进行免疫筛选，鉴定出SLA与肝胰抗原（Liver Pancreas, LP）系同一种靶抗原，故将其相应抗体统称为抗-SLA/LP[24]。现在也有文献直接称其为抗SLA[18]。
AIH依据自身抗体的不同而分型，可分为两型或三型。如上所述，抗-SLA曾被认为是AIH-3型的标志物，但近年对此抗体的作用各国指南认识并不一致，可能由于抗SLA往往与AIH-1型或AIH-2型的自身抗体共存，有些指南将AIH仅分为两型，抗SLA阳性者并入其他两型[14]，我国指南亦如[1]。
抗SLA是唯一对AIH高度特异性的自身抗体，据报道其疾病诊断特异性高达98.9%，因此在国际自身免疫肝炎组织（IAIHG）制定的评分系统中具有很高的价值[26]。其靶抗原为一种可溶性胞质蛋白酶（O Phosphoseryl-tRNA（Sec）selenium transferase，SEPSECS），在病理生理学中起着关键作用。除了高度诊断特异性外，抗SLA还与AIH病情有关，阳性者可能组织学病变更严重，达到疾病缓解的时间更长，或有更高的复发风险，因此更需要永久性免疫抑制治疗[15，27，28]。
抗SLA虽然具有高度诊断特异性，但遗憾的是其很低的敏感性。仅有大约15-20%的AIH患者抗-SLA抗体阳性[15]，而我国指南提到AIH患者中仅2.5%抗SLA呈阳性[1]。我们团队通过数年积累的病例报道了77例抗SLA阳性肝病患者的几点特征：女性为绝大多数（90.9%）；初诊时80.5%抗体即呈强阳性（62/77例）；仅见于AIH-1型中；晚期肝病占1/3以上。抗-SLA阳性者90%符合AIH或AIH/PBC重叠综合征诊断，但与国外报道有差别的是，10%伴有乙型肝炎（2例）、甲型肝炎、戊型肝炎和HIV感染（各1例）及药物肝损伤（1例）。依然提示抗-SLA对AIH具有高度诊断特异性[26-29]。
五、抗肝肾微粒体抗体1型（anti-Liver Kidney Microdromal-1，LKM）
抗-LKM由Mario Rizzetto于1973年发现，该抗体在肝细胞胞浆和近端肾小管呈现出明亮的荧光染色模式，由于血清与通过肝匀浆超速离心获得的“微粒体部分”孵育后反应性被消除，因此该自身抗体被命名为抗肝肾微粒体抗体[18]。该抗体主要出现于儿童和青少年，引起严重的肝病，后者被命名为AIH-2型。AIH-2比AIH-1罕见得多，约占AIH的4%~5%。ANA，SMA和AMA在AIH-2型患者中一般为阴性。
抗肝肾微粒体抗体可分为三型：抗-LKM1是AIH-2的血清学标志；抗-LKM2已在由替利那芬引起的肝炎患者的血清中鉴定出来，该药因其肝毒性于1982年退出市场；Crivelli等在13%的慢性丁型肝炎患者中检测到抗-LKM3[30-31]。但国内罕见有这方面报道。临床常开展抗肝肾微粒体总抗体（IIF）或抗-LKM1（免疫印迹或化学发光等方法）的检测。
抗-LKM1并非疾病特异性，在部分丙型肝炎患者中可以检测到，这与其靶抗原有关。抗-LKM1的靶抗原为细胞色素P450 2D6（CYP2D6），与HCV NS3和NS5等区域的氨基酸序列存在部分同源性，因此病毒感染和自身表位之间可能存在交叉反应[32-33]。有报道巨细胞病毒和疱疹病毒也存在与CYP2D6的氨基酸序列同源性，导致了“多重打击假说”，该假说指出，暴露于多种常见病毒中存在的自我模仿序列（self-mimicking sequences）可能会在遗传易感者中引发AIH-2型[18]。我们团队曾报道[34]，在约10万例次肝功异常患者的检测中，发现抗-LKM1抗体阳性15例，其中临床诊断为AIH-2型7例，均为青少年（年龄11.0±9岁），多急性起病；诊断为丙型肝炎者8例，年龄51.5±9岁，其中7例为中年患者，1例12岁儿童患者，均隐匿起病。8例丙型肝炎中共6人接受干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗，5人完全应答,其中4人治疗后抗-LKM1抗体水平下降。但那例儿童应用干扰素治疗过程中肝炎却进展至肝衰竭，最终死亡。由此说明，病毒性肝病出现自身抗体时，正确的临床诊断至关重要。抗LKM1滴度与AIH-2儿童的疾病严重程度相关，可应用于监测疾病活动[18]。
六、抗肝细胞溶质抗原-1（抗LC1）
Martini等人于1988年首次报道了抗-LC1抗体[35]。抗-LC1与抗-LKM1共同作为AIH-2型的标志物。在大约三分之二的AIH-2型病例中，这两种自身抗体共存，其余患者抗LC1是唯一的血清学标志物。文献称抗-LC1在HCV患者中很少检测到，在AIH-1患者中也很少检测到[17]。
我们团队[36]回顾分析了2010年1月至2020年1月在我院送检的23,832例次常规自身抗体检测样本，其中检出抗-LC1阳性38例。由病历资料发现，38例中仅有15例诊断AIH，6例诊断PBC，其余分别诊断为乙型或丙型肝炎、酒精性及非酒精性肝病、药物性肝损伤、遗传代谢性肝病和肿瘤患者等。抗-LC1阳性以女性为主，多数伴ANA阳性，可见于青年和中老年患者，近半数患者诊断时已发展至肝硬化。这些结果与许多文献所述有差别。抗-LC1是否是诊断2型自身免疫性肝炎特异性抗体？由于国内外相关临床研究文章非常有限，有待进一步研究。
结束语：关于自身免疫和自身免疫性疾病，近年有快速进展。一个新兴的概念是，自身反应抗体（自身抗体）是影响人类健康和疾病的一个关键但尚未充分探索的因素。研究自身抗体及其在疾病中的保护和病理作用可能会开启新的治疗范式，就像之前的遗传学研究一样。几十年来，对自身抗体的研究一直集中在单个自身抗原或单个自身抗原组上。而近年持续的技术进步允许并行使用高通量技术筛查数千种自身抗原，例如通过蛋白质微阵列、噬菌体展示或质谱免疫沉淀等技术。因此有作者认为，现在正是将组学和自身抗体筛查方法结合到“自身抗体组学”（autoantibody reactome）中，作为新的组学子类别的时候了[37-38]。
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