普通人群风险评估和肌钙蛋白试验 在初级预防中的作用

作者:马里兰大学心血管医学部医学博士——Christopher deFilippi
2021-12-16


引  言



高敏肌钙蛋白试验的使用对老年人群具有意义,因为高敏试验的主要使用人群为老年人群。传统黄金时代的方法在当今时代是否仍然有效尚不明确,医生应该为无症状的老年人提供建议。医生通常会对心脏病患者进行血管造影或进行生物标志物血液试验。血管造影信息或心电图进行的图像分析以及高于当前研究正常水平的生物标志物水平在高风险无症状人群鉴别方面发挥着重要作用。



研究范例



范例:M先生是一位73岁的男性,从佛罗里达返回进行常规身体检查。M先生患有高血压,但仍热衷于体育运动。M先生对心血管的长期风险进行了咨询并接受了新型高敏cTnT测量,结果为17ng/L。这是无症状老年人群中,高敏心脏肌钙蛋白升高的可能反应。高敏cTn结果具有年龄依赖性,这个患者低于年龄的第99百分位数。患者还可以在接下来的2-3年内继续进行测量,观察这个水平是否升高或变得显著。如果这个水平上升到可能出现有症状的心血管疾病的程度,患者就要向医生进行咨询来决定是否要改变生活习惯或进行进一步的心脏试验如造影、超声波心动图、基础代谢功能检查试验或其他检验项目。


三月份出版的美国心脏病学会杂志发布了一些数据(见表1),该研究是一项有益于心脏健康的室内研究,数据来自17000名美国社区人群,涉及不同性别、年龄和特定种族的美国人如非洲裔美国人群。人群的个体大体健康,在过去的6个月均没有去过医院,均无早期心肌梗死或冠心病的病史。观察表中的红色框,从种族人群来观察,会发现患病的人数大体相同,如果从65-74岁的年龄段来观察,ARIC数据的hs-cTnT第99百分位数水平为30ng/L,CHS的则为36ng/L。以传统的标准14ng/L来看,cTnT为14ng/L的百分比为89.9,所以该组大部分人属于正常水平。


回到范例:M先生三年后回到医院向医生反映他出现的疲劳呼吸困难以及2-3次气短和呼吸停滞;最近几个晚上因咳嗽,整个晚上都会气短的情形。M先生的cTnT水平升高到了28ng/L。


对“流行性心衰”持重视的态度具有重要意义。在过去的几十年中,疑似心衰病例最后做出院处理的病例很多,女性多于男性且继续呈升上升趋势。心力衰竭的症状很多,产生与心衰类似症状的原因也很多。鉴别症状是否因为心衰引起,能使患者从心脏病、心肌梗死和其他非心脏疾病发作中存活下来,有助于延长患者的寿命。心衰是一种老年性疾病,很大部分的病例出现在大于60岁的老年个体中,尤其在大于80岁老年人群中男女发病比例已经非常接近。


导致心衰综合征肌钙蛋白释放的原因包括心外膜冠状动脉疾病或内皮损伤导致的冠状动脉局部缺血;无症状心肌梗死的原因之一就是内皮功能紊乱冠心病,根源在于内皮损伤;另一个原因是供需不匹配伴随心内膜下局部缺血和实际损伤导致的肌钙蛋白的释放;循环神经激素的直接毒素性、炎症和渗透过程造成肌钙蛋白水平的上升;蛋白质水解或心肌收缩蛋白的循环以及心肌自我凋亡或吞噬也会导致肌钙蛋白释放。这些情况在老年人身上极易出现。

表1、具有进一步性别、年龄和种族分类的DHS、ARIC和CHS研究亚群

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心力衰竭的阶段,cTn升高的普遍性



美国心脏病学会早在2000年就发布了新的心脏病分类方法用以取代传统的纽约心脏学会的分类方法将具有心脏病风险的患者分为4个阶段,目的是更好地将无症状心脏病患者与心脏功能良好的患者区分开来。大部分人群中的心脏病患者为无症状类型,cTn的水平不断升高出现症状时,他们就需要辅助疗法进行治疗。新的分类方法将具有心力衰竭风险的患者按cTn上升的水平分为4个阶段。A阶段仅具有风险因素;B阶段心脏出现结构性异常;C阶段出现心脏病症状;D阶段患者处于危险中。在A和B阶段传统的试验只能鉴别0.7-8%的患者,但通过hs TnT试验可以鉴别25-70%的患者,hs Tnl则可以鉴别高达93%的患者;在C阶段cTnT只能鉴别10%的患者,hs TnT 则能鉴别92%的患者;D阶段传统cTn能鉴别6.2%患者,但hs Tnl则能鉴别高达100%的患者。在A和B阶段普通人群的分类通常很困难,因为在这两个阶段患者的症状不明显或为无症状,因此传统试验的鉴别率很低。但是新的高敏试验使情况有了很大改观,鉴别率提高到93%。



普通人群中高敏cTnT的研究设计



达拉斯心脏研究奠定了研究设计的基础,后来的研究都是达拉斯心脏研究的后续。该研究涉及人数3546人,年龄段为30-65岁,跟踪和后续监视时间为6.4年。该研究使用std和hs-cTnT试验测量cTnT。接受心脏MRI(核磁共振成像)的患者人数为2501人,接受EBCT(电子束计算机X射线断层摄影术)的患者为2770人。研究的终点为心脏表型死亡率。心血管健康研究是国家卫生研究所(NIH)组织的研究,该研究涉及4个社区居住的4221名老年人,这些老年人都自由地居住在社区中,没有人住在养老院内。这些老人的年龄均高于65岁,经过肌钙蛋白测试后,这些老人均无心力衰竭病史。该研究的平均跟踪和后续监视时间为11.8年。这些老人在初次测试2-3年后接受了使用高敏试验的肌钙蛋白T重复测量,接受测量的人数为2918人。研究的终点为未接受住院治疗的心血管疾病引起的死亡以及新出现的心力衰竭。社区动脉粥样硬化风险研究(ARIC)涉及了年龄在54-74岁之间的近10000人(9698),平均跟踪和后续监视时间为9.9年,参与人员接受了cTnT高敏试验,研究的终点为冠心病、所有原因引起的死亡病例以及高频率入院治疗。三项研究中具有可检测的cTnT(>3ng/L)患者所占的比重为:达拉斯心脏研究,25%;心血管健康研究,66.2;ARIC,66.5%。


不同的cTnT水平与心力衰竭发作的关系(见图1)

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图1、根据cTnT水平分级的非卧床老年人新发心力衰竭风险图

纵坐标是免于心衰发作的老年人比例;横坐标是初次cTnT测量后后续监测到出现心衰的时间;不同颜色的线代表老年人体内cTnT的水平。从这张图可以看到,在初次cTnT测试后第十年这个时间点来看:TnT水平小于3的人群超过80% c免于心衰发作,但是50%以上的cTnT水平大于12.95的人群发生了心衰并需要入院治疗。



后续监测中cTnT水平相对于基准的变化与新发心衰有关



如果患者的cTnT水平快速上升,说明患者正在经受心肌损伤的临床过程,可以预见患者将具有高风险(见图2)。患者的cTnT水平出现任意大于50%的上升,说明患者心衰的风险增加。cTnT水平稳定的患者与cTnT出现变化的患者相比,患有新发心衰的风险要低。但实质上多数的患者cTnT升降变化的水平幅度不一定是50%也有可能是20%或60%,这是一个动态的水平。由于这个水平是动态的,所以风险也是动态的,所以这可能是对新发心衰进行干预的机会。通过稳定cTnT的水平预防心衰。

 

图2、后续监测中cTnT水平相对于基准的变化与新发心衰有关

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横坐标代表不同cTnT水平人群的cTnT基准水平,图例蓝色条框为cTnT水平下降,黄色条框为cTnT水平稳定,红色条框为cTnT水平上升。


研究根据长期观测治疗效果指出:无论何种心血管疾病治疗效果,观测到的hs cTnT水平越高,心血管疾病的风险就越高。这是经过人口统计学和传统心血管风险因素调整过的数据。关键信息:hs cTnT在慢性病程如住院患者心力衰竭发展的鉴别方面很有效,但在预测冠心病的鉴别方面效果不佳。因此,在慢性临床环境中,使用该指标可以观测到心脏功能的下降过程,但是在进行临床环境冠心病症状预测方面则效果欠佳。



奥姆斯特郡新发心力衰竭研究



高敏cTnI在奥姆斯特郡新发心力衰竭中的应用(见图3和表2)

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图3的纵坐标是无心力衰竭时间的幸存率;横坐标是首次cTnI测量后出现心力衰竭的年份;蓝线表示小于特定性别第80百分位数的人数(n=1474);红线表示大于特定性别第80百分位数的人数(n=369)。该研究的hs cTnI中值是3ng/L。第80百分位数(男性大于7.8ng/L、女性大于4.9ng/L)。


表2、奥姆斯特郡高敏cTnI研究具有多变量调节的心衰危险

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模型1经过年龄、性别、收缩压(log),BMI、是否吸烟、高血压、糖尿病和冠心病调节;模型2在经过模型1全部变量调节外还经过<50%射血分数、中度/重度收缩功能障碍、左心室肥厚、左心房肥大以及是否存在室壁运动异常;模型3经过模型1全部变量以及NT-proBNP的调节。


通过图3和表2的数据可以得知测量hs-cTnI和hs-cTnT是测试社区内冠心病未确定人群患者其他全部生物标志物的标准(除非能证明这两种指标不能实现此目的)。心脏肌钙蛋白实验的应用将假定一个作为初级预防生物标志物的节点,并终将成为与Framingham并立的风险因素。利用这些标志物改善患者的治疗效果。



体育锻炼与肌钙蛋白水平以及新发心力衰竭相关



通过以前基于社区人群的大量研究,可以对治疗效果进行评估,得出适当体育锻炼与hs cTnT水平升高以及新发心力衰竭风险之间的关系。综合活动评分可以阐释这个关系。综合活动评分是步行速度和由轻松到紧张的休闲活动时长的综合评分。较高的评分代表更快的步速和更长的活动时间(见图4)。

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图4、适量体力活动与hs cTnT水平升高以及新发心力衰竭风险之间的关系

图4左图的纵坐标为hs cTnT升高的百分比,横坐标为综合活动评分;右图的纵坐标为每百人每年心衰发作比,横坐标同样为综合活动评分,右图的蓝色条框为显著的心衰发作人数增加,红色条框为非显著增加。


从这两幅图可以得出,综合活动评分较高的患者,也就是步速较快以及活动时间较长的患者,hs cTnT升高的百分比以及心衰发作的百分比都较低。因此适量的体育运动有助于心力衰竭发作的预防,初步研究也验证了这个理论(见表3)。


表3、适量的体育锻炼可以降低心脏损伤的恶化

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初步研究比较了体育锻炼和健康老龄化两组受试者,涉及的人群为70岁以上老人,两个组的性别差异,BMI数据接近,但是体育锻炼组的运动量更加适当。两组的基准hs cTnT水平也接近,体育锻炼组的水平略高但不是普遍现象。在经过一年的研究介入以后可以发现,体育锻炼组的运动量增长明显高于健康老龄化组。健康老龄化组的hs cTnT水平和百分比是体育锻炼组的三倍以上,而且健康老龄化组的hs cTnT显著升高(大于基准50%)人数也大大高于体育锻炼组。



左心室肥大与心衰的关系



心脏肌钙蛋白水平轻微升高的患者,通常会进一步接受心脏试验如造影、超声波心动图、基础代谢功能检查试验或其他检验项目。但最常用的还是心电图。通过心电图上的高压和异常现象,并结合标志物判断患者是否具有潜在的心脏损伤(见表4)。


表4、根据判断左心室肥大(LVH)存在与

否证据的心电图得到调整过年龄的四年预后事件


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Framingham心脏病研究已经早已广为人知,心血管疾病出现左心室肥大,经过性别调整之后发现患有左心室肥大(LVH)的患者罹患心血管疾病的百分比几乎为无LVH患者的2倍。左心室肥大是心力衰竭的另一种恶化形式。普遍性筛查方法得到的数据表明大约10%-12%的心力衰竭出现了LVH,出现的比例较小,但影响不容小觑。达拉斯心脏研究通过MRI定义阐述了cTnT水平与LVH的剂量依赖性关系,MRI定义的KVH比例随着cTnT水平的升高而上升。cTnT水平大于14ng/L时,MRI定义的LVH比例高达50%。达拉斯心脏研究累积了心衰死亡事件和死亡变异系数(%),总结LVH的恶性表型。达拉斯研究使用MRI鉴别出存在的LVH,并得到了其与cTnT之间的关系。当cTnT大于3ng/L并存在LVH时,累积心力衰竭时间或死亡变异系数高达20%。在cTnT水平小于3ng/L时,无论存在LVH与否,心衰发作的风险都较低甚至无法检测到,能实现良好的预后。在大部分患有心力衰竭的老年人中,无论是同时基于性别和基于年龄分类还是分别基于性别和年龄分类,hs cTnT水平都是不同的。但是有一个共同点在于具有LVH患者的心力衰竭发病率大大高于无LVH的患者。从60%完成超声心动图的患者来看,具有左心室肥大且左心室射血分数下降的心力衰竭患者发病的风险非常高。


通过表5可以看到舒张期心力衰竭患者的风险比为2.62,这个数字可能会因肌钙蛋白水平和LVH的情况而不同。另一方面收缩期心力衰竭患者的风险比为7.83。即使根据性别做出调整升高的肌钙蛋白水平,射血分数下降还是与心力衰竭有关。如前所述cTnT水平的变化对鉴别心力衰竭很重要。通过对具有LVH而且cTnT变化率大于50%的患者进行观察,发现这些患者更容易发展成为收缩期心力衰竭。相反,升高的肌钙蛋白和LVH在预测舒张期心力衰竭方面的性能不佳。


表5、舒张期心力衰竭患者收缩期心力衰竭患者

LVH和hs cTn风险的对比

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结   论



高风险无症状人群中高敏试验测量的肌钙蛋白水平经常会升高,可以在普通人群中进行肌钙蛋白检测。该方法尤其适用于老年人群。较高的肌钙蛋白水平与心脏肥大以及心脏收缩功能不全有关并能预测伴随症状的心力衰竭的恶化。高敏肌钙蛋白水平的测量可能最终用于对医疗干预进行指导。


摘自:2014AACC

编译:王小茜、张凯