心脏标志物 您身旁的好帮手

谈及心脏标志物，首先让我们谈一下心血管疾病。心血管疾病是美国和大多数欧洲国家的死亡和残疾的头号原因。“心血管疾病”，是一组心脏或身体的整体循环系统有关的疾病。严格的分类可以是这样的：

① 血管疾病，如动脉粥样硬化和高血压；

② 心脏疾病，如心内膜炎、瓣膜病、冠心病、心肌病、心肌炎等；

③ 风湿性心脏病，主要是累及心脏。

以上是造成美国每年超过一百万人死亡的首要原因。据估计，目前有超过50万美国人患有无症状的心血管疾病。事实上，25％的人在心脏病发作的事故发生前没有任何症状。

我国人群心血管病（包括心脏病和脑卒中）的患病率处于持续上升阶段。估计全国心血管病患者2.3亿人，其中高血压2亿人，脑卒中至少700万人，心肌梗死200万人，心力衰竭420万人，肺心病500万人，风心病250万人，先天性心脏病200万人。每5个成年人中有1 人患心血管病1。

心血管疾病( 包括心脏病和脑卒中) 病人数(百万)

心血管病死亡率：2009 年我国城市居民冠心病死亡率94.9/10万人，农村71.3/10 万人1。

全国每年死于心血管病350万人。因心血管病造成的死亡约占总死亡原因的41%，居各种死因的首位。农村居民心血管病死亡率增加速度高于城市居民。

正因为心血管疾病发病率、死亡率均高，使得医疗界非常关注对于心肌标志物的开发和应用。

·1954年发现急性心肌梗塞患者血清中天冬氨酸氨基转移酶[（AST），又名谷草转氨酶]，升高而使AST成为诊断AMI的第一个血清酶标志物。

·天冬氨酸转移酶AST分布较广，主要存在于肝脏、心脏、骨骼肌和肾脏。AST有两种同工酶，胞浆型（AST-s）和线粒体型（AST-m）。在AMI发作6~8小时，血清中AST-s酶带活性增强，当出现AST-m酶带时表明心肌细胞损伤严重。一般在5天内恢复常。AST-m的活力大小同并发心力衰竭的发生率和死亡率成正比。

随着心肌酶的研究不断深入，血清乳酸脱氢酶（LDH）及同工酶、羟丁酸脱氢酶（HBDH）、肌酸激酶（CK）及同工酶（CK-MB）等也相继应用于AMI的诊断中。

· 肌酸激酶（CK）主要存在于骨骼肌和心肌细胞，有三种同工酶；CK-MM、CKMB、CK-BB、心肌中CK-MB的活性是骨骼肌的5 倍。CK-MB 分子量86000，一般在AMI 发病4-8小时升高，12-20小时达到高峰，由于它升高和消失都较另外的血清酶标志物早，特别是特异性和敏感性均较优，七十年代初以来被公认为是诊断AMI 的“金标准”。CK及其同工酶是目前世界上临床测定次数最多的酶，80 年代初期统计分别达一亿次和千万次。

· 乳酸脱氢酶LDH是由两种亚基（H和M）组成的四聚体，有五种同工酶，心肌细胞中的LDH主要是LDH1。LDH1活性增高可作为诊断心肌梗塞的一个有用指标。心肌梗塞发生后24－48小时，LDH1开始升高，2－4天达到高峰，8－9天恢复正常。LDH1/LDH2比值＞ 1.0是AMI的特异性指标，且持续时间可达半个月左右，特别适用于就诊较晚的病人。

· ① AST在心肌细胞中含量最多，但也大量存在于其它器官，故诊断特异性较低。

· ② LDH分布广泛，特异性不高，电泳分析LDH1或测定HBDH活性可提高LDH的特异。

· ③ CK在心肌细胞中的含量仅次于骨骼肌，CK分子量较小，且主要存在于胞浆中，故在发生AMI时，较其它酶更早进入血液。

· 1. 性别：CK在男女之间有明显差异，男性明显高于女性，因CK 主要存在于肌肉组织中，男性肌肉比女性发达。

· 2. 年龄：新生儿出生后24小时内血清CK为成人的3倍，婴儿期为2倍，青春期降至成人水平。LDH在出生时为成人2倍，随年龄增长逐步降低，到14岁时达到成人水平。LDH1在儿童期比成人高，正常儿童可出现LDH1＞LDH2。

· 3. 运动：剧烈运动可引起心肌酶升高，升高的程度和运动量及持续的时间有关，也与运动者是否经常锻炼有关。

近 20 多年来，随着生物科学技术的飞速发展，心脏标志物领域出现以肌钙蛋白（cTn）为核心、肌红蛋白、利钠肽等为代表的一系列新标志物，促进了心血管病诊断水平的提高，也使鉴别诊断、判断预后的能力大大提高。

特别是肌钙蛋白的检测出现后，临床提出急性冠状动脉综合征，扩展了诊断治疗观念，促进了急性心肌梗死新标准的建立。因此，当代国际心血管病的顶级权威学者 Braunwald 于2006年在 NATURE 上发表《心脏标志物，当代状况报告》一文提出20年来心血管病领域最令人激动的发现均与心脏标志物相关。

1999年 ESC / ACC / AHA 提出新的心肌梗死诊断标准，在临床缺血症状、心电图病理性 Q 波、缺血性 ST段抬高或压低及冠状动脉检查异常的诊断标准上，增加了“cTn典型上升和逐渐下降”，突出了cTn的地位。2007年ESC（欧洲心脏病协会）/ ACC / AHA（美国心脏病协会）和 WHO（世界卫生组织）组成工作组发布“心肌梗死全球统一定义”。我国心血管病学分会及中华心血管病杂志编委会专家研讨会亦一致同意采用统一定义。2007年急性心肌梗死新定义公布，心脏标志物再次改写急性心肌梗死定义。

介绍概况

·肌钙蛋白是由3个亚单位，即肌钙蛋白C、肌钙蛋白I及肌钙蛋白T组成的复合物。肌钙蛋白（cTn）被认为是目前用于ACS诊断最特异的生化标志物，它们出现早，最早可在症状发作后2h出现；具有较宽的诊断窗：cTnT（5～14天），cTnI（4～10天）。在它们的诊断窗中，cTn增高的幅度要比CK-MB高5～10倍。由于在无心肌损伤时cTn在血液中含量很低，因此也可用于微小心肌损伤minor mycardial damage（MMD）的诊断，这是以前酶学指标所难以做到的。cTn还具有判断预后的价值，对任何冠状动脉疾患病人，即便ECG或其他检查（如运动试验）阴性，只要cTn增高，应视为具有高危险性。

主要组成

·肌钙蛋白是肌肉的主要调节蛋白质，由肌钙蛋白T（TnT）、肌钙蛋白I（TnI）及肌钙蛋白C（TnC ）三种亚单位组成。

TnC

·分子量为18000，呈晶体结构，是肌钙蛋白的Ca2+ 结合亚基。骨骼肌和心肌中的TnC是相同的。

TnI

·分子量为23000，是肌动蛋白抑制亚基。它有3种亚型：快骨骼肌亚型、慢骨骼肌亚型和心肌亚型。这3种TnI 亚型分别源于3种不同的基因。心肌亚型（cTnI）相对两种骨骼肌亚型约有40%的不同源性。AMI后cTnI的释放形式（游离形式还是与其他肌钙蛋白结合成复合物，氧化形式还是还原形式）迄今为止还不完全清楚。

TnT

·分子量为37000，可能为不对称蛋白结构，是原肌球蛋白结合亚基。TnT也有3种亚型：快骨骼肌亚型、慢骨骼肌亚型和心肌亚型。它们在骨骼肌或心肌中的表达分别受不同的基因调控。肌钙蛋白在循环血中的半衰期为大约数小时，由肾脏排出体外。游离cTnI 在循环血中的半衰期大约为67分钟。

临床诊断应用

·对心肌损伤的诊断在诸多诊断急性心肌梗死(AMI）的临床生化指标中，CK-MB（血清心肌酶）曾一度被认为是诊断AMI 的“金标准”，已广泛应用多年。随着对心肌肌钙蛋白（cTn）深入研究，无论是对心肌的特异性还是诊断敏感性，CK-MB 的地位都受到了严重挑战。cTn 被认为是目前最好的确定标志物，正逐步取代CK-MB成为AMI 的诊断“金标准”。

研究表明：在对AMI的诊断方面cTnI和cTnT无显著差异，都能鉴别出CK-MB所不能检测出的心肌损伤。相对cTnT而言，cTnI显示出较低的初始灵敏性和较高的特异性. 就上升的相对值来说，cTnT比cTnI高；在不稳定心绞痛病人中cTnT上升的幅度比cTnI高。在AMI 后30天死亡率的预报方面，cTnT优于cTnI。

无论是不稳定心绞痛还是无Q波的心肌梗死，最初24小时的cTnT具预后价值。

与肾功能衰竭的关系：缺血性心脏病是晚期肾病病人发病和死亡的主要原因之一，占总死亡率的大约40%。因此，在晚期肾脏病病人的临床治疗中，心血管并发症的诊断成为至关重要的问题。在晚期肾脏病病人血清中，cTnT和cTnI的检测值存在着差异。晚期肾脏病病人的cTnT升高的可能原因有三种：检测方法的交叉反应；cTnT在骨骼肌中的重表达；存在着微小心肌损伤。自第2代cTnT分析法以来，已不会因为cTnT在晚期肾脏病病人骨骼肌中的重表达而产生假阳性，从而排除了分析法的交叉反应。研究结果认为，晚期肾脏病病人血清中cTnT的升高可能是由于存在一定程度的心肌损伤。

·对围手术期心肌梗死的诊断，冠状动脉搭桥术后心肌梗死的诊断在心脏手术中有重要作用。cTn是围手术期心肌梗死的敏感和特异的标志物，能够鉴别出没有达到常规围手术期心肌梗死判断标准的微小的围手术期心肌损伤。

·对心肌炎的诊断与CK活性相比，心肌炎时cTnT因其相对较高的血清检测值和较长的上升时间而具有较高的检测敏感性，血清cTnT 可作为急性心肌炎的诊断标志物。

相对于AMI，心力衰竭演变较慢，但同样预后很差，死亡率高，且可由多种心血管疾病发展而来，正在成为本世纪最重要的心血管病症。有流行病学资示，目前全球心衰患者的数量已高达2250万，并且仍以每年200万的速度递增，且5年存活率与恶性肿瘤相仿。

ACC/AHA 2010 （美国心脏病学会）

·复杂的临床综合征可由心脏结构或功能异常导致，并可损伤心室充盈或射血功能。

·主要临床表现：呼吸困难、乏力与液体潴留。

·身体机能受损、生活质量降低。

ESC 2012 （欧洲心脏病学会）

定义：一种由于心脏结构或功能异常所致的临床综合征，患者具有典型的症状（如气短、乏力、脚踝水肿）和体征（如颈静脉压升高、肺部湿罗音和心尖异位搏动）。心衰典型体征（例如：心率增快、肺罗音、胸腔积液、周围性水肿）

收缩功能障碍

·通常由心肌受损导致。

·结果，泵入身体与肺脏的血量降低，心脏扩张。

·血液滞留于心室，积蓄于肺脏与静脉系统。

·最常见病因：冠状动脉性（缺血性）心脏病。

舒张功能障碍

·收缩后心脏变僵硬，无法松弛、舒张。

·因此心脏无法正常充盈。

·返回心脏的血液蓄积于静脉系统。

·最常见病因：高血压未得到足够控制，或未被控制。

10个省市20个城区和农村调查：南方五省市包括：江苏、湖北、福建、广西、四川。北方五省市包括：北京、吉林、陕西、青海、山东。涉及人口数为15518人。其中男性和女性比例相当，城市和农村人口相当。调查结果显示：目前在中国35~74岁的人群中，共有400万心力衰竭患者。人群中慢性心衰的发病率为0.9%。而其中男性和女性的发病率分别为0.7% 和1.0%。具体情况见表（1）和（2）1。

（1）不同年龄和性别的成年人（35~74 岁）的心衰患病率（%）

（2）南方和北方、城市和农村成年人（35~74岁）的心衰患病率（%）

根据美国心脏病协会（ACC）/ 美国心脏协会（AHA）指南

根据症状与体力活动情况（NYHA 分级）

由于心衰的临床表现缺乏特异性，初期无明显症状而难以诊断。有典型的症状（如气短、乏力、脚踝水肿）和体征（如颈静脉压升高、肺部湿罗音和心尖异位搏动）。心衰典型体征：（例如：心率增快、肺罗音、胸腔积液、周围性水肿），但均为非特异性。虽然超声心动检查有一定效果，由于价格昂贵、需要专业人员操作、无法在急诊室床旁进行等缺点使其应用受到限制。近几年，美国和欧洲心脏病协会都推荐使用NT-proBNP或BNP作为评价心力衰竭的实验室检测指标。

自20世纪50年代中期，已有实验证实心脏是一个内分泌器官。1984年心房肽(ANP) 的结构被证实后，1988年日本学者Tetsuji Sudoh 首次从猪脑内分离得到一种具有强力的利钠、利尿、扩血管和降压作用的多肽，因为是从猪脑当中分离的所以它的乳名叫脑钠肽（BNP）。1991Mukoyama 等发现实际上脑钠肽在很多脏器都可以分泌，而主要其实是由心室分泌。在随后10年当中BNP一直都是生物学界研究的热点所以名称繁多，不但叫脑钠肽，也可以叫脑钠素、脑利尿钠肽、脑利钠肽、Ｂ型钠利尿肽、Ｂ型钠尿肽、Ｂ型促尿钠排泄肽、Ｂ钠尿肽。1990 年Sudoh 等又在猪脑中发现了利钠肽的第三个家族成员，称之为C型利钠肽(CNP)。CNP在结构上有别于ANP和BNP，而且CNP的表达范围更广，不仅在心脏中，而且在中枢神经系统和血管、组织中。

心肌收缩时钠尿肽释放：

心房利钠肽（ANP）：来自于心房肌细胞。

脑钠尿肽（BNP）：来自心室细胞，也可于脑部形成。

BNP与ANP被剪切，分别形成N末端proBNP（NT-proBNP）与NT-proANP。

proBNP 剪切形成BNP 与NT-proBNP

参考文献： 

1. 卫生部心血管病防治研究中心《中国心血管报告2011》

2. Januzzi JL Jr, et al. The N-terminal Pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department (PRIDE) study.Am J Cardiol 2005; 95:948-954

3. Januzzi JL, et al.NT-proBNP testing for diagnosis and short-term prognosis is acute destabilized heart failure: an international pooled analysis of 1245 patients. The International Collaborative if NT-proBNP Study Eur Heart J 2006;27:330-337

4. Bettencourt P, et al. N-terminal-pro-brain Natriuretic peptide predicts outcome after hospital discharge in heart failure patients Circ. 2004; 110:2168-2174

罗氏诊断产品（上海）有限公司 供稿