临床上肿瘤标志物常应用于肿瘤的辅助诊断，以及治疗的效果评估，但是临床上经常会出现非肿瘤患者的肿瘤标志物升高，这给临床以及病患有时候会带来困扰。故解读肿瘤标志物结果时需慎重，需要考虑在一些非肿瘤病情情况下，其肿瘤标志物也会升高。CA153临床上常用于乳腺癌的辅助诊断，在非肿瘤情况下增高少见，在笔者工作中遇到一例6岁小孩CA153增高，发现其原因并非为肿瘤所导致，故写出来与大家交流。
6岁女性患儿，因“确诊重度地中海β型贫血5年余，发现血红蛋白下降半天”入院。既往有多次输血史，体查：T：36.8℃，P：130次/分，R：28次/分，Wt：20Kg，BP：103/56mmHg，营养一般，神志清楚，反应一般。全身皮肤青灰色，未见皮疹及出血点，全身浅表淋巴结不大，头颅大小形态无异常。双瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。睑结膜、唇黏膜、甲床苍白,颈软，咽不红，气管居中，颈静脉无充盈，双侧甲状腺无肿大。胸廓大小、形态正常，呼吸平稳，呼吸三凹征阴性，双肺呼吸音粗，无啰音，无胸膜摩擦音。心前区无异常隆起，心界不大，各瓣膜区无震颤，无心包摩擦感，心率130次/分，心音有力，心律齐，无杂音。腹稍隆，尚软，未见胃肠型及蠕动波，肝肋下5-6cm可扪及，脾肋下4cm处可扪及，质韧，肠鸣音可。脊柱四肢无畸形，四肢肌力肌张力正常，肢端暖，CRT2秒。住院经过：入院后予告病重，重症监护，予补液、输血治疗。并完善相关检查：血常规:白细胞:3.78×10^9/L,↓中性细胞数:2.4×10^9/L,中性细胞比率:62.6%,淋巴细胞数:1.19×10^9/L,淋巴细胞比率:31.4%,红细胞:1.18×10^12/L,↓血红蛋白:36g/L,↓血小板:221×10^9/L；
尿常规:镜检红细胞:3.50个/HPF,尿胆原:+++,尿潜血:++,尿酸碱度:6.0,尿白细胞:+；凝血功能正常；肝功能:总胆红素:34.10umol/L,↑直接胆红素:16.10umol/L,间接胆红素:18.00umol/L，↑谷丙转氨酶:70.0U/L,↑谷草转氨酶:57.8U/L,↑总胆汁酸:18.6umol/L；
肾功能:肌酐:25.0umol/L,↓心肌酶大致正常；超敏肌钙蛋白正常。患儿血红蛋白:36g/L,提示重度贫血，为纠正贫血，于11月28日输注同型去白细胞悬浮红细胞1.5u，输注过程中患儿无发热，无皮疹及呼吸困难，复查血红蛋白：63g/L，随后病患出院，转至外院进一步治疗。8天后又入院进行输血治疗，入院前血红蛋白为53g/L，输血后为84g/L，入院第三天予以出院。
笔者发现此病例是在进行患者的输血前上机检测时，发现标本血清外观呈现黄褐色，心想患者可能存在黄疸情况，处理完标本之后，查看患者信息，为6岁小女孩，查看血常规，以及肝功能，确实存在血红蛋白降低严重，胆红素增高，且以间接胆红素增高为主，LDH也增高，推测可能为溶血性黄疸，属于溶血性贫血疾病范畴内。溶血病因复杂，但是笔者根据发病机制分析，主要分为内因跟外因，内因主要指的是红细胞本身结构异常（血红蛋白，红细胞膜结构异常，酶类缺陷等）导致溶血，临床以地中海贫血，PNH（阵发性睡眠性血红蛋白尿），蚕豆病等多见，外因主要为免疫性溶血，体内存在针对红细胞的抗体从而导致溶血。临床上以新生儿溶血，自身免疫溶血，药物性溶血等多见，但是查看患者结果并未做相关的鉴别试验，遂查看病历信息，病历上显示：经外院确诊为重度地中海β型贫血，属于血红蛋白合成障碍以及红细胞破坏增加，导致的溶血性贫血。在笔者以往的工作经验中，发现部分溶血的患者的CA153会增高，于是我给患者检测CA153，检测结果如下：
第一次入院检测结果
第二次入院检测结果
检测结果显示增高？超过上限2倍多。临床上无肿瘤证据，基本可以排除，那会是地中海β贫血导致的嘛？查阅一篇国外文献[1]名为“纯合子b地中海贫血和镰状细胞/b地中海贫血患者血清中CA153水平升高”的研究中，测定了108例纯合型β地中海贫血（b-thal）患者、43例镰状细胞/β地中海贫血患者和36例健康对照（性别和年龄）的血清CA153水平。应用参数统计，因为所有获得的值都符合正态分布。95名b-thal患者（88%）、35名S/b-thal（81%）患者和1名对照组的CA153水平升高，并在随后的重复评估中得到验证，在42名地中海贫血患者（39%）和12名S/b-thal患者（28%）中，血清CA153＞85IU/ml，这是一般性乳腺癌患者通常观察到的范围。与健康对照组（19.3±6.81IU/ml）相比，b-thal患者的血清CA153水平显著升高（78±50.1IU/ml），S/b-thal（65.4±37.7IU/ml）。除零星病例外，其他四种肿瘤标志物（CEA、AFP、CA125、CA199）水平正常，与对照组相比无显著差异。为了确定可能影响血清CA153水平的因素，我们调查了性别、年龄、疾病表型、脾切除术、共病情况和其他参数的影响。在监测78例b-thal患者和31例S/b-thal的CA153水平时，注意到输血不足或延迟的患者、出现溶血性输血反应的患者和患病发作的S/b-thall患者的CA153含量较高。此病例情况下跟文中的研究基本相符。CA153增高的是由于β地中海贫血导致的，但是增高的机制是如何,文中也有提及，如下：CA153识别MUC1多态性糖蛋白上的表位，该糖蛋白并非仅由上皮细胞表达。MUC-1核心蛋白的产生和表达已在正常骨髓、CD34+祖细胞和其他造血细胞以及各种血液学恶性肿瘤中得到证实。然而，在红系细胞中发现了最显著的表达，这一发现在红细胞生成培养物中也得到了证实（Brugger等人，1999）。根据最近的一项研究，MUC-1在红细胞分化早期表达，伴随着糖蛋白a表达和红细胞生成素反应性，但随后它被下调，并在成熟红细胞中消失（Rughetti等人，2003）。我们之前观察到，未经治疗的巨幼细胞贫血患者血清CA153水平升高，这与疾病严重程度相关，但在补充维生素B12后，即在将无效的红细胞生成转化为有效的红细胞后，这种情况发生了逆转。在这些患者中，骨髓上清液中的CA153水平显著升高，这提供了骨髓可能是CA153产生增加的部位的证据（Symeonidis等人，2004）。在两组受试患者中，CA153水平与外周溶血和骨髓无效红细胞生成的程度密切相关。因此，可以假设具有高MUC-1表达的骨髓凋亡成红细胞是检测到的血清CA153水平升高的来源。或者，凋亡成红细胞释放的Lewis抗原的量增加，与粘蛋白肽核心抗原共享共同抗原表位，可能被免疫放射测定底物误识别为MUC-1，并测量为CA153（Baldus等人，2002）。文中提及增高的CA153可能来源于骨髓中的无效红细胞生成，以及外周溶血，跟此病例中的患儿情况符合，病患由于重型β地中海贫血，珠蛋白合成障碍，导致骨髓中存在无效红细胞生成，以及外周血液中红细胞寿命缩短，出现溶血现象，其总胆红素增高，以间接胆红素为主也能反映出来。具体机制尚未明确，但是都与红细胞相关，尤其是存在病态红系造血，以及红细胞破坏引发的溶血存在密切联系。β地中海贫血一般为小细胞性低色素性贫血，而此病患MCV却为正常？
笔者推测可能是存在反复输血导致的，输入的红细胞量大大超过自身的合成量，掩盖了本身红细胞的特点，其铁蛋白>2000ng/ml，也能说明患者存在多次输血，反复输血会导致体内铁负荷增加。
也有文献[2]研究显示：巨幼红细胞性贫血合并地中海贫血时，可表现为正细胞贫血。但需要检测血清叶酸跟维生素B12的水平，查看患者结果，叶酸和维生素B12都处于正常水平，基本可以排除巨幼红细胞贫血。
目前临床上肿瘤标志物的应用都有一定的局限性，出现阳性的时候并不一定为肿瘤，如CA153增高，除了部分乳腺癌，肺癌等肿瘤检测阳性外，在一些非肿瘤疾病中，也可升高，尤其是在与贫血，溶血相关的血液疾病中。
笔者有扎实的理论基础和丰富的临床经验，对检验结果重视与临床的联系，肿瘤标志物CA153是乳腺糖类蛋白质,主要是癌胚抗原,与乳腺癌的相关性比较高，但并非特异性，因此CA153升高时需要与临床相结合，笔者作为有经验的工作人员，对检测结果和临床相结合去分析，探究原因，发现规律，并查阅文献，进行归纳总结，较好地对结果进行了分析，发现除了其他肿瘤，在地中海贫血时也会出现升高，这让临床对我们的结果也有了信赖，许多情况下，临床对我们检验有种误解就是我们的检验结果不稳定，而检验工作人员也给不出合理的解释，这就要求我们掌握扎实的理论基础，以及解决问题的能力，这种探索精神值得我们学习。
参考文献：
[1]A Symeonidis, A Kouraklis-Symeonidis, I Constantinidou, et al. Increased CA-15.3 levels in the serum of patients with homozygous β-thalassaemia and sickle cell/β-thalassaemia. British Journal of Haematology, 2006, 133:692-694
[2]吴修全，等,非大细胞性巨幼细胞性贫血研究进展[J]，赣南医学院学报,2021,41(3):302-306
