骨质疏松药物在慢性肾脏病 患者中的应用王

【摘要】慢性肾脏疾病—矿物质和骨疾病（chronic kidney diseasemineraland bone disorder，CKD-MBD）作为CKD患者最常见的并发症之一，是一种系统性综合症，其导致骨折、心血管事件和运动障碍的风险均较高。本文讨论了CKD-MBD的发病机制、优化的诊断方法，详细论述了骨质疏松药物在CKD患者中的治疗情况以及该病的预防手段，以期更好地了解该疾病。但是，在这个重要的医学领域中，仍需要投入更多的临床医学研究。现如今，慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）已经成为一个全球性的健康问题。慢性肾脏疾病——矿物质和骨疾病（chronic kidneydisease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）几乎存在于所有肾功能中度以上受损的患者中，是CKD的最常见且严重的并发症之一。CKD患者较肾功能正常的患者骨密度低，其骨折的发生率更高。尤其是这类患者髋部骨折致死率更高^[1]。此外，也有文献表明骨及矿物质代谢和心血管疾病之间存在潜在联系，也是心血管疾病重要的并发症之一^{[2, 3]}。

一、CKD-MBD发病机制

CKD-MBD发生首先是由于肾小球滤过功能下降，肾脏排泄磷酸盐能力减弱，甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）水平被迫升高，同时1 , 2 5 -二羟维生素D3 [1 , 2 5 - dihydroxy-vitamin D3，1 , 2 5 -（OH）2D3] 水平降低，以此维持机体血磷稳定并减弱由血磷变化导致机体产生的一系列病理生理改变^[4]。后期患者肾功能逐步恶化，加剧磷潴留，上述调节机制不足以维持机体稳定，随之出现高磷血症、低钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进症（secondary hyperparathyroidism，SHPT），血管和软组织也逐渐钙化， 进而出现代谢性骨病及骨外钙化，给患者带来严重不良后果，降低患者的生活质量，增加患者发生骨折、心血管疾病和死亡的风险^[5]。因此，给予CKD-MBD患者正确的治疗尤为重要。

二、CKD患者的骨密度检查

骨密度是骨强度的主要决定因素，骨密度主要反映骨量和矿化程度。骨量是骨重塑和骨吸收的综合结果。这些特征的变化是相互依赖的，并最终影响骨骼的脆弱性。肾功能受损的患者会出现骨代谢紊乱，进而影响他们自身的骨量。因此，了解CKD患者的骨质减少如何以及是否导致骨折风险增加是很重要的。现如今，有许多手段可以测量骨矿物质含量（bonemineralcontent，BMC）和骨密度（bone mineral density，BMD），如：单光子吸收法（SPA），双光子吸收法（DPA），双能量x射线吸收法（DEXA）和定量计算机断层扫描（QCT）。还有较为新颖的定量骨超声（QUS）^[6]，也是一种低成本、无辐射的评估骨强度和脆性的方法，可被用于不同程度的CKD患者，但其测定结果常不稳定，所以其在骨评估中作用仍有待确定。因此，目前在骨量的评估中，常使用DEXA或QCT^[1]。

DEXA测量是使非常小剂量的x射线通过人体组织，测定人体内部（通常是腰椎或者髋部）骨矿物质含量和骨面积，并由此计算骨密度。但DEXA存在的关键问题是它不能区分皮质骨和松质骨^[7]。因为骨小梁存在于松质骨，且发生SHPT时，皮质骨和骨小梁受到的影响不同，但是DEXA不能对其进一步区别。这也可能是为什么使用SPA、DPA或DEXA测骨密度时，其报告结果有时互相矛盾的原因之一。

由于腰椎和髋部骨折的高发病率和临床重要性，DEXA扫描通常在这些部位进行。但接收血液透析治疗患者腰椎的BMD值常常偏高,可能是因为血管等骨外密度发生了钙化，也可能因为PTH水平的升高，导致皮质骨发生了相应改变^[8]。人体的中心骨中骨小梁占比较大，而人体的远端骨，如桡骨远端，几乎完全由皮质骨组成。但在髋部，这两种骨的比例介于两者之间，表明髋部BMD结果可能更可信。

定量计算机断层扫描（QCT）测量的是骨组织的三维体积。与DEXA测量的二维面积相比，QCT图像可以分别测量皮质骨和小梁骨的几何形态。与使用DEXA检测相比，QCT可以测量PTH治疗后早期小梁骨密度的增加^[9]。在对接受了骨活检的CKD-MBD患者的研究^[10]中，QCT可以见小梁骨密度的典型升高和皮质骨密度的降低。QCT测得的骨密度更接近于患者的真实情况。在一项分析腰椎骨折与DEXA或QCT测定之间关系的研究中，QCT测得的皮质骨密度降低与骨折有关，而QCT或DEXA测量的小梁骨密度与骨折无关。

对于确诊CKD-MBD的CKD G3a～G5期患者，BMD不能预测肾性骨营养不良的类型，其对CKD中晚期患者骨折发生风险的预测价值还有待进一步评估。在临床上，骨活检是诊断CKD-MBD的金标准^[11]，但是实施困难，目前尚不能推荐骨活检作为常规检查项目。CKD中晚期患者，建议用血清PTH和ALP水平来评价骨病的严重程度，上述指标显著升高或降低可预测可能发生的骨转化类型^[12]。还可以通过检测骨源性胶原代谢转换标志物，如血清中Ⅰ型前胶原N端肽（P1NP）、骨钙素（BGP）等指标的水平，来评估骨病的严重程度。

三、骨质疏松药物用于CKD-MBD患者的治疗

由于CKD患者肾小球滤过率（glomerularfiltrationrate，GFR）较正常人低，且一些药物在肝肾功能方面产生的毒副作用会给CKD患者带来更大的伤害，因此，CKD-MBD患者应应用何种药物进行治疗也是临床一个非常重要的问题。

随着医学事业的发展以及越来越多的人对骨质疏松等代谢性骨病的关注, 治疗骨质疏松的药物越来越多。从20世纪出现的雌激素和降钙素到雌激素受体调节剂再到双膦酸盐类药物，还有较为新型的针对核因子κB受体活化因子配体RANKL（Receptor Activator

of Nuclear Factor-κB Ligand，RANKL）的单克隆抗体地诺单抗（denosumab）、甲状旁腺激素类似物（teriparatide）和一种抗人源化硬骨素单克隆抗体（romosozumab）^[13]。

1. 雌激素类药物治疗：CKD患者，特别是在中晚期患者中常见绝经或早闭经的情况^{[14, 15]}。但只有少数研究人员分析了CKD患者闭经与骨密度之间的关系。研究^[16]发现，闭经透析患者腰椎和股骨颈骨密度明显低于月经期女性患者，且未经PTH治疗的闭经女性血清中骨吸收标志物水平增加。此外，还有研究^[15]表明，接受透析的绝经后妇女使用雌二醇和环诺昔酮治疗1年，研究结束时观察到治疗组女性腰椎骨密度显著增加。此外，雌激素治疗还降低了骨折风险。

在Women's Health Initiative（WHI）^[13]试验中，激素疗法增加血清骨化三醇水平并且降低血磷水平。研究人员推测，雌激素可能导致肾脏对PTH的作用更加敏感，肾小管对磷的重吸收减少，从而降低血清PTH水平。然而，研究中充分证明了雌激素类药物的副作用，包括增加心血管疾病和乳腺癌风险，但这种治疗在CKD患者中的优缺点还需进一步了解。目前，雌激素类药物治疗可能不是可行的长期治疗方法。

2 . 选择性雌激素受体调节剂（ S e l e c t i v eestrogen receptor modulators，SERMs）：主要包括雷洛昔芬、巴多昔芬、他莫昔芬等。SERMs类药物是人工合成的非甾体化合物，能特异性结合骨组织β型雌激素受体，发挥雌激素样作用，保护骨量。且对子宫内膜和乳腺则起拮抗雌激素受体的作用，不会导致因α型雌激素受体兴奋而致的乳腺增生、子宫内膜增生等^{[17, 18]}。有研究表明^{[19, 20]}，雷洛昔芬可使存在椎体骨折患者的椎体骨折风险降低30%，未发生椎体骨折的患者的椎体骨折风险降低50%，但非椎体骨折的风险没有降低。相关研究发现，与肾功能正常的男性相比，肾功能受损的男性（平均肌酐清除率为33mL/min/1.73m2；GFR范围为24-51mL/min/1.73m2），其血液中雷洛昔芬水平升高，表明肾脏只清除了一小部分雷洛昔芬。

但另一项对绝经后伴年龄相关性肾功能损伤女性的临床试验数据回顾性分析^{[21, 22]}显示，GFR＜45mL/min/1.73m2（n=1480）的女性与GFR＜60mL/min/1.73m2（n=2343）的女性发生不良事件的可能性持平。雷洛昔芬治疗后股骨颈骨密度增加与较低的基线eGFR值有关。然而，在这项试验中，在排除了PTH增高或VD水平低的受试者外，仅有55名女性的GFR为30mL/min/1.73m2，研究数量较少。

在一项对雷洛昔芬多结局评估试验的后期分析中，雷洛昔芬改善了绝经后骨质疏松症和CKD G1-4期患者的骨密度，并减少了椎体骨折风险^[22]。在CKDG5期，雷洛昔芬改善骨密度无不良反应，控制SHPT效果显著^[23]。在CKD G5D期绝经后的血液透析髋部骨折（HD）患者中，雷洛昔芬在治疗1年后显著增加骨小梁骨密度，降低血清骨吸收标志物水平和血脂水平^[24]。

综上所述，雷洛昔芬可能会在CKD患者的体内进行一定程度的累积，且SERMs类药物会增加潮热和静脉血栓的发病率^[25]，以此类药物做治疗时，需时常观测患者的一些生化指标，并及时调整用药。对于有或曾经有过静脉血栓形成的CKD患者，SERMS类药物的使用是治疗禁忌。

3. 降钙素（Calcitonin）：抑制肾小管对磷的重吸收并增加钙的重吸收，帮助降低PTH水平，抑制破骨细胞活性。降钙素可以鼻内喷雾剂或皮下注射，可以增加骨质疏松女性的骨密度，降低骨折发生率，其效果与SERMs类药物相似^[26-28]。实验表明，在CKD中期大鼠的实验^[5]中，降钙素显著减少了骨软化和其他不依赖于磷摄入的骨损伤。在血透患者中，每周3次经鼻给予降钙素和1 , 2 5 （OH）2D3治疗，患者骨密度增加和血清骨吸收标志物的降低明显高于单独使用任何一种药物^{[29, 30]}。

长期使用降钙素可导致骨骼对其作用的反应逐渐丧失，产生抗性^[31]。这导致了降钙素需要间歇性、低剂量使用。但降钙素是否可以作为CKD中晚期患者有效的增加骨量的药物仍有待研究。

4. 双磷酸盐（Bisphosphonates）类药物：是无机焦磷酸盐的化学衍生物，主要包括利塞膦酸钠、阿仑膦酸钠、依班膦酸钠、依替膦酸钠、唑来膦酸等，能特异的与骨质中的羟膦灰石结合，抑制破骨细胞活性，导致骨吸收整体减少^[32]。但双膦酸盐难以被肾脏清除并保留在骨组织中。一项汇总了9项临床试验的回顾性分析^[33]显示，在CKD G1-4期患者中，无论肾功能损伤程度如何，利塞膦酸钠均可增加骨密度并预防椎体骨折。另一项对三个试验的回顾性分析^[34]得出结论，在CKD G1-3期患者中，利塞膦酸钠可增加患者的腰椎骨密度，但无显著差异。

在骨折干预试验^[35]的二次分析中，对于GFR＜45mL/min/1.73m2的女性患者。阿仑膦酸钠的应用安全有效，可增加髋部骨密度，减少锥体骨折风险。虽然在三年的研究过程中患者血清肌酐水平略有增加，但其不与肾功能损害的患者增加程度相似。在CKDG3-4期患者中，与对照组相比，活动组每周应用阿仑膦酸钠并没有减缓血管钙化的发展，但GFR≤30ml/min/1.73m2的患者应谨慎使用^[36]。

接受透析治疗的CKD-MBD患者中，伊班膦酸盐显著增加骨密度，降低骨转换水平^[37]。在肾移植患者中，meta分析^{[38, 39]}证实双膦酸盐改善了股骨颈和腰椎的骨密度，但它们对肾移植患者中骨折风险和安全性的影响尚未确定^[40]。

依替膦酸盐可导致血P 升高。因此， 此药禁忌用于C K D - M B D 患者的治疗。如果肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr）为35ml/min，可谨慎使用阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠，但对于Ccr＜35ml/min的患者应避免使用^{[33, 35]}。

唑来膦酸（Zoledronic acid）是一种静脉注射双膦酸，但其快速输注会引起急性肾损伤^[41]，禁用于GFR≤35ml/min/1.73m2的CKD患者。

因此，关于应用双膦酸盐预防CKD-MBD和终末期肾衰竭患者骨折的疗效的数据还不充分。但对于GFR＜30mL/min/1.73m2的患者，大多数药物还是不能使用的。此外，双膦酸盐在骨组织中长期积累，可能导致骨矿化缺陷和骨软化^[40]。虽然目前还没有证据表明这种影响，但使用双膦酸盐治疗时需要知道可能存在这种隐患。

5. 特立帕肽（Teriparatide）：人类甲状旁腺激素的1-34氨基酸片段，似乎包含全长甲状旁腺激素的所有合成代谢特性。在骨折预防试验^{[5, 42]}中，1637名轻度（GFR，50-79mL/min/1.73m2）到中度（GFR，30-49mL/min/1.73m2）肾功能受损,但内源性PTH水平正常的绝经后妇女被随机分配到20mg或40mg特立帕肽治疗组或安慰剂组。与接受安慰剂的参与者相比，活动组的BMD有剂量依赖性增加，并骨折风险降低。无论基础肾功能，两组中肾脏相关不良事件的发生率相似。用药后4-6小时出现短暂的血清钙水平升高并伴有尿钙排泄增加。特立帕肽可用于甲状旁腺切除术后伴有低骨密度和/或脆性骨折患者的治疗，但对于伴有SHPT的CKD患者禁用。

由于大多数临床试验排除了血清PTH基线值高的患者，因此没有足够的临床数据验证特立帕肽对CKD-MBD患者的疗效。一项上市后监测研究^[43]（包括30名CKDG4患者和3名CKD G5患者）显示，在骨折发病率较高的骨质疏松患者中，每日服用特立帕肽可改善骨密度，降低椎体和非椎体骨折发生率。一些使用特立帕肽治疗CKD-MBD患者的数据来自小型观察性研究。在CKDG5D期且骨活检证实为无力性骨病的患者中，特利帕肽持续治疗6个月会使腰椎和股骨颈骨密度增加^[44]。在一些CKD G5D期患者的病例中也发现使用特立帕肽后血清骨转换水平增加^{[45, 46]}。在CKD G5D期伴有甲状腺功能减退和骨质疏松的患者中，每周给药一次特立帕肽可增加腰椎骨密度^[47]。相反，在一个病例系列中，每天皮下注射20µg特立帕肽6个月，并不能改善肾移植术后早期的骨密度水平^[48]。需要更大规模的临床试验来确定特立帕肽在接受透析和肾移植后CKD-MBD患者中的有效性和安全性。

6. 地诺单抗（Denosumab）：Denosumab是一种全人源单克隆免疫球蛋白IgG抗体，靶向并结合到RANKL的DE环区，具有特异性^[49]。通过RANK的RANKL信号是破骨细胞生成和破骨细胞活化的主要因素^[50]。RANKL也被Th细胞表达，并参与了树突状细胞的成熟。RANKL基因敲除小鼠已被证明会发生严重的骨质疏松以及T和B淋巴细胞分化缺陷^[51]。Denosumab抑制破骨细胞增殖和发育，使其成为一种有效的对抗骨吸收药物。

在普通人群中，使用Denosumab预防骨质疏松性椎体、非椎体和髋部骨折的安全性和有效性证据充足，它不会增加绝经后妇女主动脉钙化进展或心血管事件的风险^[52-54]。但在CKD4-5D期伴有严重SHPT的患者中，Denosumab在给药的前15天内出现了显著的低钙血症并生高了PTH水平，但此过程通常需要补充钙，并建议在CKD晚期患者的治疗前及治疗过程中对血钙水平进行密切监测。血清钙水平通常在给药后7天左右达到最低点，第二次使用Denosumab时血清Ca水平下降幅度较小，这认为是血清Ca水平的代偿是因为骨代谢增强而从骨中释放出来的。因此，对Denosumab有低钙血症反应的患者经常会出现骨吸收增强。在CKD中晚期患者中，虽然血清PTH水平升高，但血清1,25（OH）2D浓度随GFR降低而线性下降。因此，天然形式的维生素D3补充不足以获得足够的血清钙水平的升高。少量补充活性形式维生素D3被认为是预防CKD患者Denosumab治疗低钙血症的必要条件。

单剂量Denosumab在CKD或透析患者中的药代动力学和药效学研究显示，Denosumab在增加骨密度和减少骨折方面的作用并不因肾功能而异^[55]。因为它是由网状内皮系统而不是肾脏清除的，所以在GFR＜35ml/min的患者中使用它没有限制^[56]。此外，一项试验比较了地诺单抗和阿仑膦酸钠在低甲状旁腺激素透析患者中治疗一年的效果，发现地诺单抗更好地增加了骨密度^[57]。一项FREEDOM（Fracture Reduction evaluation of

Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months）试验^[58]的结果显示，Denosumab持续36个月有效地降低了患CKD G1-4期的绝经后妇女的骨折风险，而且没有增加不良事件。使用Denosumab治疗与68%的椎体骨折和40%的髋部骨折减少相关。然而，由于只有73名女性CKDG4患者，没有女性CKD G5期患者，因此Denosumab可以对CKD-MBD患者进行防治的研究并不充分。

在一项针对CKD G5D期合并SHPT和高转换性骨病患者的小型研究中，使用Denosumab可在6个月时增加股骨颈和腰椎骨密度^[59]。另一项小型回顾性研究也证实了Denosumab治疗CKD G5D患者骨质疏松症的安全性和有效性^[60]。在CKD和肾移植患者中，使用Denosumab与低钙血症的显著风险相关^[61]。在肾移植受者中，Denosumab可以改善高钙血症和骨密度损失。最近的一项系统回顾和荟萃分析研究显示，在同种异体移植功能良好的肾移植患者中，Denosumab可以有效提高腰椎和股骨颈的BMD和T评分^[62]。此外，一项回顾性的研究^[63]显示，与双膦酸盐治疗相比，Denosumab改善腰椎和股骨颈BMD的效果更好。在Denosumab治疗下，即使同时给予大量活性维生素D，患者甲状腺激素水平超过1000pg/mL很是常见。其预防晚期CKD和肾移植后骨丢失患者骨折的安全性有待进一步研究^[64]。

7. Romosozumab：Romosozumab是人源化的IgG单克隆抗硬化蛋白抗体,它靶向并结合硬化蛋白。硬化蛋白是一种由骨细胞产生的Wnt拮抗剂，可减少成骨生成并促进破骨生成。有研究^[65]表明，Romosozumab是目前改善腰椎和全髋关节骨密度最有效的骨代谢药物，但其并不能降低非椎体（包括髋部）的骨折风险。因为药物合成代谢作用在应用一年后减弱，所以它的使用时间有限。但也有研究持不一样的观点，表示Romosozumab的临床研究已经表明可以增加骨密度，减少绝经后妇女的椎体和非椎体骨折^{[66, 67]}，但其在CKD患者中的确切作用仍不清楚。硬化蛋白可促进血管钙化，在使用Romosozumab治疗时，应谨慎处理血管钙化等骨骼外效应，且Wnt信号的活性降低还会影响动脉壁的完整性^[68]，因此阻塞硬化蛋白将影响血管钙化过程。但在CKD患者中，抗硬化素抗体如何影响血管钙化和心血管死亡率机制尚未阐明。但与阿仑膦酸钠相比，Romosozumab可使心血管的风险大大增加^[65]，这使得Romosozumab在CKD中晚期患者中的应用更具挑战性，在CKD中晚期患者中，心血管疾病发生率增加，致死率增加。因此，基于现有的数据CKD-MBD患者应相当谨慎地使用Romosozumab。

四、CKD-MBD的预防

目前，CKD-MBD患者骨折的治疗建议更多地依赖于临床经验，而不是科学证据。改变生活方式也是预防CKD-MBD发生极为重要的一点。非药物干预包括增加膳食钙和营养维生素D的摄入，增加体育活动，戒烟，负重运动，预防跌倒，避免过量饮酒。运动和物理治疗运动可以改善CKD患者的肌肉损伤、身体功能和身体表现。在一项部分肾切除诱导的CKD大鼠模型研究中，运动通过抑制血清硬化蛋白水平改善骨密度和微结构，从而减轻其抑制Wnt/β-catenin信号通路的作用^[69]。运动训练处方应根据个人的身体机能而定，强度应根据患者对运动的忍耐力而定。运动的持续时间取决于患者的健康状况和身体状况。

五、结论

了解CKD-MBD的复杂发病机制对于帮助临床医生诊治患者是至关重要的，也有助于改善患者的预后。CKD-MBD的治疗策略应以患者为中心，以确定肾性骨营养不良的类型。本文就CKD-MBD的发病机制和药物治疗进行阐述。然而，由于CKD患者中骨密度和骨折风险之间没有线性关系，骨密度的增加并不能完全保证在短期和长期内预防骨折风险的效果。我们需要进一步关注CKD-MBD等易被忽视的、致死率高的代谢性疾病，以及需要更多的临床试验及研究来验证不同作用机制的药物对骨密度和骨折的拯救能力以及对患者自身肾功能的影响。