2014年结核病诊疗年度回顾

作者：首都医科大学附属北京胸科医学 李亮

2014年，国内外在结核病诊断与治疗方面取得了一些进展，为结核病的防控带来新希望，现回顾如下。

全球疾病漏诊严重 我国疫情尚未缓解

世界卫生组织（WHO）《全球结核病2014年度报告》指出，2013年全球估计新发结核病患者900万人，但报告的新发患者仅570万人，300万患者未被发现或报告。2013年新发耐多药结核病（MDR）患者48万人，其中9%为广泛耐药结核病（XDR）患者。新结核病患者治疗成功率为86%，而MDR仅为48%。

目前，我国结核病疫情依然严重。WHO估计我国结核病患病率为99/10万，发病率为73/10万。据此估计，我国每年结核病患病人数140万，发病人数100万，发病率居22个高负担国家的第21位，但发病数占高负担国家的13.2%，占全球的10.9%。

结核潜伏感染筛查 国外国内双向开花

在结核感染诊断方面，2014年WHO出版了《结核潜伏感染管理指南》。该指南定义了结核潜伏感染的概念，即经结核分枝杆菌抗原刺激后人体出现持续免疫反应，但没有活动性结核临床依据的一种状态。

该指南提出，需要进行结核潜伏感染检测的高危人群主要是人免疫缺陷病毒感染、肺结核患者的成人及儿童接触者，开始抗肿瘤坏死因子治疗者，接受透析者，准备器官移植者以及矽肺患者，其次是被羁押人员、卫生工作者、结核病高负担国家移民、无家可归者、药物成瘾者、糖尿病患者、酒精成瘾者、吸烟者以及低体重者等。

在高、中收入国家（结核病发病率低于100/10万），潜伏感染筛查工具可用结核菌素皮肤试验（TST）或γ-干扰素释放试验（IGRAs），但在低收入地区，IGRAs无法代替TST。该指南主要推荐了5个结核潜伏感染治疗方案，但我国目前尚无大规模循证数据支持潜伏感染治疗经验。

无独有偶，2014年中华医学会结核病学分会和《中华结核和呼吸杂志》组织专家首次制订了《γ-干扰素释放试验在中国应用的建议》。该建议对IGRAs在活动性结核以及结核潜伏感染两方面的应用进行讨论，并提出如下共识：（1）IGRAs可用于诊断结核分枝杆菌感染，但不能区分活动性结核病和结核潜伏感染，也不能准确预测潜伏感染发展为活动性结核病的风险；（2）IGRAs对疑似结核病患者具有辅助诊断作用，IGRAs阴性结果对排除结核分枝杆菌感染有一定帮助；（3）IGRAs用于筛查结核潜伏感染时不受卡介苗接种的影响，较少受到非结核分枝杆菌感染的影响，但IGRAs不适用于流行病学筛查，不推荐以IGRAs替代结核菌素皮肤试验用于健康人群公共卫生干预中的筛查手段；（4）IGRAs在人免疫缺陷病毒感染人群中筛查结核潜伏感染的敏感度优于结核菌素试验，但在其他人群中的检测效率尚需进一步研究。

这个建议的制定有利于IGRAs的合理使用。需要强调的是，IGRAs主要用于结核感染而不是活动性结核病的诊断。诊断活动性结核时IGRAs结果只能作为辅助指标而非核心指标，一定要结合临床。不过略微遗憾的是，这一建议更多采用了国际经验而非国内。作为结核病高负担国家，我们也需要积累更多自己的数据。

诊断技术逐步更新 患者漏诊不容忽视

2014年的最大特点是分子生物学技术进一步被广泛应用于潜伏感染、结核病、耐药结核病、非结核分枝杆菌等方面。分子生物学技术诊断结核病具有快速、方便、生物安全性高等优点，显示了良好的应用前景。同时，快速的诊断也为及时治疗和治愈疾病提供了可能。WHO在全球推广的实时荧光定量聚合酶链反应技术就是其中的代表。该技术将结核病以及利福平耐药的诊断时间缩短至90 min。为此，WHO先后发布多个有关此技术的建议。截至2014年，全球已有108个国家或地区采用该技术，我国国内也有不少企业开发了类似产品。

另一方面，国际上对结核病的及时诊断技术（POC）也进行了开发，希望结核病诊断技术更快速、更敏感、更方便、更廉价。如荷兰研发出利用检测呼出气体中有机化合物来发现结核病，美国研发出利用检测痰中结核杆菌抗原来检测结核病，均显示出了令人鼓舞的结果。POC技术的开发和应用代表了结核病诊断未来的另一个方向。只有POC技术在基层的广泛使用，才可能真正提高结核病的发现水平。

尽管结核病诊断技术不断提高，但结核病患者的发现水平低也是不能被忽视的现实。WHO《2014年全球结核病报告》中指出，在全球估计的860万新发现结核病患者中，至少25%被漏诊。在导致漏诊率高的原因中，诊断技术、患者发现策略以及人员能力都是重要因素。因此，要控制结核病疫情，提高患者发现率，需要在以上方面继续努力。

抗结核新药万众瞩目 缩短疗程成为焦点

抗结核新药

（1）贝达喹啉是近50年来第一个新发现的抗结核药品，Ⅱ期临床试验结束就被美国食品药品监督管理局以及欧盟批准为新药。其独特的作用机制（抑制结核杆菌细胞壁ATP合成酶代谢），使其对敏感结核以及耐药结核均具有较好的疗效。2015年将在全球进行贝达喹啉的Ⅲ期临床试验，全球不少临床研究已将贝达喹啉作为治疗方案的核心药物。WHO在2013年就出台了有关贝达喹啉的技术指南。遗憾的是，贝达喹啉在我国还处于注册阶段，我国结核病患者使用该新药尚需较长时间。（2）delamanid是另一个被给予希望的新的抗结核药品，其作用机制是抑制分枝菌酸合成，对耐药结核病具有一定疗效，目前在欧盟已经完成注册。2015年也将在全球进行Ⅲ期临床试验，但该药在我国尚未进行注册。（3）利奈唑胺近年来在治疗MDR以及XDR方面受到重视，WHO也已把利奈唑胺作为第五组抗结核药品进行分类。

2014年，我国唐神结等发表有关利奈唑胺治疗XDR有效性、安全性以及耐受性方面的研究，使用利奈唑胺治疗24个月后其痰菌阴转率、治疗成功率分别为78.8%以及69.7%，明显高于对照组；不良反应率低于对照组，显示了较好的应用前景。

治疗方案

治疗方案方面，缩短结核病治疗疗程是研究重点之一。初治结核患者长达6个月的疗程令不少患者难以坚持，是导致治疗中断的重要因素之一。多个国际临床试验均聚焦于缩短疗程的研究，尤其是莫西沙星，在治疗方案中被寄予厚望。虽然在巴塞罗那结束的国际肺部健康大会传来令人遗憾的消息，莫西沙星用于缩短结核患者疗程效果并不能令人满意，但也有研究发现将疗程缩短到3～4个月是可行的。

我国“十二五科技重大专项”已经批准在我国开展缩短初治肺结核疗程的研究，期待这个研究会对全球相关研究作出贡献。

治疗指南完善更新 药物分组有所调整

2014年，WHO出版了Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis。这是对既往出版的耐药结核病规划管理指南的补充和更新。该手册对抗结核药物分组进行了重新调整（见表1）。

与2008年规划指南版比较，其中一组新增利福喷汀；三组去除氧氟沙星；四组增加对氨基水杨酸钠；五组变化较大，新增贝达喹啉、delamanid以及美罗培南。

手册提出耐多药结核病治疗方案的设计原则为：（1）早期发现和及时治疗对于治疗获得成功非常关键；（2）强化期方案至少包含四种“可能有效”的二线药物（包括一种注射剂）以及吡嗪酰胺；（3）可能不清楚某一药物是否有效，这种药物可以放入方案中，但不能作为核心药物；（4）一个MDR方案至少包括吡嗪酰胺、氟喹诺酮类药物、注射剂、丙硫异烟胺、环丝氨酸（若环丝氨酸不能用，用对氨基水杨酸）；（5）当得不到有效药物或药物可疑时，会使用5种以上药物，如对于XDR；（6）若药物存在禁忌证不能使用，应使用氟喹诺酮类药物（强烈建议），应使用新一代而不是老一代氟喹诺酮类药物，应使用丙硫异烟胺；（7）MDR治疗方案强化期至少8个月，总疗程至少20个月（不包括复治患者）。

手册还推荐MDR治疗方案药物选择步骤为：（1）从二组药物中选择1种注射剂；（2）选择1种高一代的氟喹诺酮类药物；（3）从四组药物中至少选择2种；（4）从一组药物中选择1～2种；（5）如果无法从1～4组选择出4种药物，则从五组药物中选择至少2种。

该手册还对MDR治疗效果判定标准作了修订。“治愈”标准中，痰培养阴性次数由原来的5次降为3次；对“治疗失败”标准重新定义，更为严格。治疗疗效标准如下：（1）治愈：完成规定疗程后没有治疗失败依据，而且强化期后连续3次或以上痰培养阴性（每次至少间隔30 d）。（2）完成治疗：完成规定疗程后没有治疗失败依据，但强化期后未记录是否连续3次或以上痰培养阴性（每次至少间隔30 d）。（3）治疗失败 ：由于以下原因需要中断治疗或原治疗方案需要调整至少两种药品：强化期末痰菌无阴转；痰菌阴转后继续期再次出现阳性；对氟喹诺酮类药品或二线注射剂继发耐药；药品不良反应。

临床试验合作中心蓬勃发展 试验水平提高基础奠定

2014年有关结核病新药研究的另一个值得关注的事件是我国结核病临床试验合作中心的发展，该中心目前已经发展为16家结核病医院。2014年该中心完成我国首个结核病临床试验《抗结核药品管理标准操作手册》的制订，并开展了多个新药临床试验培训。该中心与美国国立卫生研究院以及家庭健康国际360组织进行密切合作，并得到国际广泛关注。相信这一平台将为我国结核病临床试验水平提高以及国内外交流带来帮助。