也谈临床检验的常规检验结果是否必须引入不确定度？

                                                            中国合格评定国家认可中心 吕京

       最近有幸拜读了冯仁丰教授的文章“临床检验的常规检验结果是否必须引入不确定度？”，与冯教授有同感，应将此问题深入讨论下去。我总的观点是，既然它是测量结果的一个挥之不去的影子，就不能回避，必须面对，只是我们这代人能认识到什么程度、应用到什么程度而已，“绝对概念，有限应用”。

1、临床检验的常规检验的特点

       笼统地说临床检验的常规检验的特点是不利于把问题讲清楚的。计量科技（包括临床计量）发展到今天，至少，我们可以将临床检验的常规检验从溯源性的角度分为以下几类：
       － 有明确量值溯源途径的检测，可以溯源至国际或国家计量单位/参考测量程序/参考物质；
       － 有较低计量水平的量值溯源途径的检测（如厂商提供的）；
       － 无法进行量值溯源的检测。

2、测量不确定度的应用

2. 1 关于测量不确定度
       测量不确定度与误差是不同的概念。引入测量不确定度的概念自然而又合理，体现了人类对测量本质的认识。不同专业的人对测量不确定度的兴趣点不同，但是作为临床检验人员，我想，最关注的就是它能为我们带来些什么，我们是否能应用它？如何表达? 这是必须回答的问题。
       首先，我们探讨一下测量不确定度的本质。根据定义，“基于所利用的信息，赋予一被测量之表征其量值分散性的非负参数（non-negative parameter characterizing the dispersion of the quantity values being attributed to a measurand, based on the information used）”。此定义出于VIM（2008），与之前的描述略有不同，其核心的本质未变，即是一个描述测量的量值的分散性特征的参数，这个参数是基于所利用的信息得到的。应注意，“quantity values”用的是复数形式，也就是说，对于一个特定的测量来说，每测量一次就会得到一个独立的量值，其值具有不确定性。从统计学角度看，这种不确定性可能是有规律的，特别是当测量程序和测量条件被限定时。还应注意，这个不确定的程度即分散性是“based on the information used”而得到的。多少信息？什么信息？定义没有其实也无法明确。笔者认为，这句话进一步阐明了测量值之不确定性的绝对性，即我们所赋予一被测量之表征其量值分散性的非负参数也只是一个有限的估计，由于需要不同、认识不同或所用信息不同，不同检测人员/实验室有自己的“估计值”。重要的是，对这个“估计值”的合理性需要掌握。从科学的角度，探索是无止境的；从应用的角度，适可而止。对于临床检验的常规检验而言，应重点关注“合理”的问题，以便能逐步应用。
2. 2 关于量值和溯源
       在VIM（2008）中，对量值（quantity values）的定义是“用数和参照物一起表示的量的大小”。对参照物（reference）的注解是测量单位（如m、kg、s等）、参考程序或参考物质。由此可见，在量值传递/溯源的过程中，测量不确定度扮演了关键角色。如果我们对测量不确定度有了估计，那么在比较两个量值间的统计学差异时（如与参考样本进行比对），可利用下列公式判断。

当|En|≤1时，无显著差别。

2. 3 如何表达
       根据测量不确定度的本质，我们可以看出，在特定的条件下，某一测量的量值的分散性是有范围的，也就是说，每一个独立的测量，其测量值应落在该范围内。我想，有以下问题需要探讨：
a) 是否每个值都有自己的不确定度
       每个量值可能是不同的，但是如果其是某个总体中的一个，那么代表总体特征的参数可以是一个，这个总体是可以定义的。比如，在某个方法的线性范围内，可以用一个不确定度来表达测量值的分散性。当然，评估此不确定度所“基于的信息”当然要合理。诚然，我们也可以分段评估，这要从临床使用结果的角度（或其它目的）看，“更精细”的评估是否有意义。而“误差”则不然，每个量值都有一个自己的“误差”。
b) 评估方法的不确定度或是测量的量值的不确定度
       其实，这是一个问题。仍然是如何定义一个统计学意义上的总体和如何利用信息进行评估的问题。通常，对总体（批）特性值的不确定度来源可考虑抽样、测量方法或参考物质、以及所有测量影响因素。
c) 如何表达
       再次强调，测量不确定的评估需以“合理为纲”。除测量不确定度评估领域外，其它领域如风险评估、可靠性分析、系统工程等，也有类似的问题。测量不确定度一定是“基于所利用的信息”得到的，而可利用的信息是有限的和可根据需要选择的。但这并不意味着可以“拍脑袋”，问题的关键是赋予一被测量的表征其量值分散性的这个参数是否可合理表达其分散性。GUM是技术文献，不是强制性要求，探索测量不确定度的各种评估方法和提供基础参考数据无需以修改GUM为前提。事实上，近年来这方面的文献越来越多，共识也越来越多。
       本人建议，实验室应首先尝试对可以溯源的测量进行测量不确定度评估。比如，利用一定数量的互换性好的质控物或定值的生物标本，按常规的方法由不同的人员操作，分析样本间变异、时间变异、试剂批次等影响，结合标准差表达不确定度的估值，这种方法，正在被越来越多的实验室（不仅是医学实验室）应用，我想，我国检验界应该进行积极的探讨和研究。科学探索乃“法无定法，然后知非法法也”。
       溯源和评估测量不确定度的目的是实现被测量之结果的跨时空可比性，基于此点，制定一些评估指南，将会利于实验室操作，比如：
       － 重要的需评估的测量不确定度分量指南（界定信息利用的范围）；
       － 表达不确定度的估值的方法指南（如：利用标准差、经验数据等）
       － 检验结果的表达和使用指南（如：何时需要测量不确定度）
       此外，检验参数的可接受“目标不确定度”是我国检验界面临的新的挑战。
d) 关于测量误差和测量不确定度
       测量误差是测得的量值减去参考量值（measured quantity value minus a reference quantity value。VIM 2008）。当参考量值是约定的或其不确定度是可忽略的时候，测量误差是可知的。测量误差和测量不确定度是两个不同的概念，不可以互相代替，各有各的应用范围。误差是一个独立的值，可用于修正测量值。为了说明测量不确定度，还有必要复习一下“测量结果”的概念。根据VIM，测量结果是赋予被测量的量值及其他任何可利用的有关信息。也许原文（set of quantity values being attributed to a measurand together with any other available relevant information）表达的更清楚，应特别注意“quantity values”是复数形式。但VIM又说，测量结果通常表示为被测量的单个量值和一个测量不确定度（A measurement result is generally expressed as a single measured quantity value and a measurement uncertainty）。由此，我们可以知道：每个测量值均可能有误差，每个测量值的误差可能不同，测量值彼此之间也是不同的。因而，客观表达测量结果的方式是测量值和说明其分散性的参数。相关的信息“relevant information”对“a measurand”的代表性可能是不同的，这依赖于可利用的数据。虽然“对某些用途，如认为测量不确定度可忽略不计，则测量结果可表示为被测量的单个量值，在许多领域中这是表示测量结果的常用方式”，但这并不意味着可以对测量不确定度无把握，否则，测量值就失控了。
e) 关于质量控制
       根据测量的本质，所谓质量控制是在控制影响测量值的不确定性的因素，无论控制方案如何，从应用的角度看，至少应实现检测方法的预期目的。其实，所谓的质控目标，当具备溯源链时，就是“目标不确定度”—根据测量结果的预期用途确定和规定的测量不确定度上限。依据ISO/IEC 17025或ISO15189，质控的内容包括“人、机、料、法、环”，对其进一步概括即是规定“参照/标准”，如参考测量程序、参考物质、参考测量条件、SOP、比对等，只不过是基于科技的发展水平，“参照/标准”的计量学水平不同而已。在实际工作中，在限定了边界条件后，“误差”仍被广泛使用。因为它是客观存在的，不允许说“误差”显然是不正确的，“测量不确定度”并不是一个用来代替“误差”的概念。对临床检验，冯教授已经分析得很透彻了，但是在实践中如何应用测量不确定度却是很值得讨论的。“测量不确定度”在理论上也许有一个最小的估值，但这绝不是临床检验工作者必须评定出来的。“测量不确定度”评估好比爬一座不见终点的山峰，所有的登山者只能“更接近”终点；根据各自的目的可以设定自己的“目标”，但不可“五十步笑百步”。如果做不到“要求检验科的每个结果必须使用这个结果的不确定度”，那么使用一个“目标不确定度”是否可行呢？其实，目前各方学者提出的对与临床检验类似的一类检测的测量不确定度评估方法，实质上是规定了“目标不确定度”，因为“可利用的信息”目前就这么多，这仍然是科技进步。

3、展 望

       临床检验实验室目前使用“总误差”理论控制检验结果的质量，对其深入分析，基本体现了“目标不确定度”。既然目前所谓“测量结果”的含义是测量值和其不确定度，我们为什么不与时俱进呢?检验前的过程可以规范，测量过程可以与利用参考测量过程控制，检测条件和环境可以限定，人员操作可以标准化，其它影响因素的信息也越来越多，在这个前提下，临床检验结果包含不确定度信息在操作层面是可行的。随着“世界越变越小”、“越来越和谐（一致性）”，统一检验结果表达方式的需求势必越来越强烈。目前，中国合格评定国家认可中心已经启动了医学实验室测量不确定度的研究课题（负责人：杨振华），相信在临床检验各位同仁的支持下和讨论中，可输出一个实用的医学实验室测量不确定度评定的指南文件。同时，也希望有更多的临床检验同仁关注、讨论、尝试评估和应用测量不确定度。

                                                                                            编辑：范伟伟