一例「罕见病原体感染」所致的多发性皮下结节
背景介绍
惠普尔病于1907年首次报道，它是一种由惠普尔养障体引起的慢性感染性疾病。这种感染性疾病可涉及多个器官和系统，有多种临床表现，其中关节痛和消化系统疾病是最常见的首发症状。由于症状的多样性和复杂性，诊断的平均时间为6年以上。本文报告了一例老年男性惠普尔养障体皮肤感染，旨在提高对惠普尔病诊断和治疗的认识。
患者，男，62岁，农民，于2020年11月间因皮下多个结节曾就诊于当地皮肤科诊所。该患者其他方面都很健康。
患者仅有结节这一临床表现，无发热、关节痛、腹泻、吸收不良或消瘦等症状。
患者2020年1月首次在左腰部出现皮下结节。结节的大小约0.3cm×0.3cm，治疗前逐渐增大到约2.0cm×2.0cm。随后，结节陆续出现在右侧腋下、背部、左大腿和腰部。这些皮下结节为0.8cm×2.5cm，坚实，无痛。左侧大腿上的2个结节的表面已经溃烂。 这些结节于2020年3月和8月在当地医院进行了手术切除（图，A）。
然而，没有进行病理检查，也未进行后续治疗。
患者到齐鲁医院就诊时，进行了一系列的检查。实验室检查结果包括白细胞计数为6.76×10^9/L（参考范围3.5×10^9---9.5×10^9/L），其中中性粒细胞占58.3%（参考范围50%-70%），C反应蛋白水平为24.35mg/L（参考值<8.0mg/L），红细胞沉降率为89mm/h（参考范围<1-12mm/h）。
通过手术切除了右腋下的皮下结节，同时做病理检查。病理结果显示为肉芽肿性炎症伴有大量坏死和小脓肿（图B）。然后，除了重新出现在腰部的小结节外，其他皮下结节均被切除，经病理检查、常规培养（需氧和厌氧培养7天）和鸟枪法宏基因组测序进行检测。
病理检查显示有肉芽肿性炎症和小脓肿的形成。结节的常规培养为阴性，但宏基因组测序结果惠普尔养障体为阳性。
为了验证宏基因组测序结果，PCR扩增惠普尔养障体的部分核苷酸序列，并使用周希氏高碘酸染色法（PAS）检查病理切片。对阳性PCR产物进行测序，以进一步确认感染。染色结果显示，泡沫状巨噬细胞的细胞质内有PAS阳性包涵体，这是惠普尔养障体感染的典型病理特征（图C）。
惠普尔养障体感染诊断明确后，患者从2021年1月开始口服多西环素（100mg，2×/天）和羟氯喹（200mg，2×/天），为期>1年。6个月后，腰部的皮下结节未触及，也未发现其他新的皮下结节。该患者至今没有复发。
病例讨论惠普尔病是一种罕见的传染病。近80%的患者在被诊断前有关节痛和消化道疾病。本病的皮肤病变并不常见。结节性红斑样皮损是惠普尔养障体感染患者的特异性表现，因为在抗菌药物治疗的初期，会出现免疫重建炎症反应。
本例患者有多个皮下结节，诊断前没有服用任何抗菌药物。因此，多个皮下结节可以认为是原发性皮肤病变。
为了进一步评估感染是否影响肠道，患者接受了肠镜检查。肠镜检查的结果显示，肠道未见感染。症状与惠普尔养障体感染的典型症状不一致，使诊断变得复杂。尽管对惠普尔养障体感染的宏基因组测序结果呈阳性，但它并不是诊断的标准，当然测序提供了一定线索并帮助了后续诊断。对惠普尔养障体的特别的PAS染色进一步证实了宏基因组测序的结果。
在明确诊断的基础上，临床停止了多西环素和三甲氧苄啶/磺胺甲噁唑治疗，因三甲氧苄啶无活性，而磺胺甲噁唑对惠普尔养障体感染有获得性耐药。随后，采用多西环素和羟氯喹治疗，这两种药物显示较为满意的治疗效果。然而，坚持长期治疗和密切随访对患者避免复发和再感染是至关重要的。
惠普尔病在中国的报道很少。少数报道涉及中枢神经系统和呼吸系统。本文报告了一个以惠普尔养障体感染和多个皮下结节为初始和单一症状的患者。目前，治疗和随访正在进行，治疗效果令人满意。然而，惠普尔养障体终身易感性和高复发率给治疗带来了挑战。通过本文对该病例的诊断和治疗的报道，能增加临床对惠普尔病的了解。
01 惠普尔养障体是一种革兰阳性放线菌，是一种外界环境中普遍存在的人类共生菌，从惠普尔病患者粪便中可分离出惠普尔养障体，提示可能存在粪口传播可能。
02 惠普尔病前期典型的临床症状为关节痛，稳定期以腹泻，腹痛，体重减轻等消化系统症状为主；后期则可发展为心肌炎，神经系统炎症等。本例患者未出现这些症状，反而以皮肤结节为临床首发症状，比较罕见。
03 宏基因组测序更快速，更灵敏地辅助惠普尔养障体的鉴别诊断。
04 PAS染色法（Periodic Acid-Schiff stain）在组织学上，主要用来检测组织中的糖类。过碘酸把糖类相邻两个碳上的羟基氧化成醛基，再用Schiff试剂和醛基反应使呈现紫红色。本篇报道介绍了惠普尔养障体在巨噬细胞里可以被PAS着色，显微镜下可以观察到特别的PAS阳性杆状物，这是与其他病原体鉴别诊断的重要特征。
05 惠普尔养障体对多西环素和羟氯喹敏感。
